[논문 리뷰] Evolutionary Algorithm for Drug Discovery Interim Design Report

M. Shackelford|arXiv (Cornell University)|2014. 03. 19.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 8인용 수 3

한 줄 요약

이 중간 설계 보고서는 약물 발굴을 위한 진화적 알고리즘을 제시하며, 기존의 약리적 구조 조각을 사용해 분자를 생성하고 평가하며 번식시켜 화학적 공간을 탐색한다. 이 시스템은 적합도 기반 선택을 통해 분자를 진화시키고, 세대 간의 검색 가능한 데이터베이스를 유지함으로써 생물학적으로 관련성이 높은 제약 조건 내에서 연구자가 유망한 약물 후보를 효율적으로 식별할 수 있도록 한다.

ABSTRACT

A software program which aims to provide an exploration capability over the Search Space of potential drug molecules. The program explores the search space by generating random molecules, determining their fitness and then breeding a new generation from the fittest individuals. The search space, in theory any combination of any elements in any order, is constrained by the use of a subset of elements and a list of fragments, molecular parts that are known to be useful in drug development. The resultant molecules from each generation are stored in a searchable database, so that the user can browse through previous generations looking for interesting molecules.

연구 동기 및 목표

• 새로운 약물 후보를 위한 광범위한 화학적 공간을 체계적으로 탐색할 수 있는 계산 프레임워크를 개발하는 것.
• 분자 설계에서의 조합 폭발 문제를 해결하기 위해 검색을 생물학적으로 관련성이 높은 프래그먼트로 제한하는 것.
• 사전 정의된 기준에 기반해 분자의 적합도를 반복적으로 향상시키는 진화 과정을 구현하는 것.
• 연구자가 검토하고 선택할 수 있도록 세대 간에 지속되는 검색 가능한 진화된 분자 데이터베이스를 제공하는 것.
• 이전 실험 데이터가 필요 없이 다양한 잠재적으로 타당한 화합물을 생성함으로써 초기 단계의 약물 발굴을 지원하는 것.

제안 방법

• 알고리즘은 약물 개발에 유용한 것으로 알려진 사전 정의된 분자 프래그먼트 조합을 통해 초깃 상태의 분자를 생성한다.
• 각 분자의 적합도는 용해도, 안정성, 표적 친화도 등의 원하는 약물 유사 성질을 반영하는 스코어 함수를 사용해 평가된다.
• 더 높은 적합도를 가진 분자들이 교배 및 돌연변이와 같은 유전적 연산을 통해 다음 세대의 부모로 선택된다.
• 반복적인 진화 과정을 통해 점차 더 유망한 분자 구조로 발전시킨다.
• 모든 세대에서 생성된 분자는 후행 분석 및 선택을 위해 검색 가능한 데이터베이스에 저장된다.
• 계산적으로 비가능한 문제를 줄이기 위해 원소 및 프래그먼트 조합의 집합을 제한함으로써 검색 공간을 제약한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 진화적 알고리즘이 계산적으로 타당한 범위 내에서 광범위한 화학적 공간을 효과적으로 탐색할 수 있는가?
• RQ2 프래그먼트 기반 분자 생성이 다양하고 약물 유사 성질을 지닌 높은 스코어를 가진 화합물을 얼마나 잘 생성할 수 있는가?
• RQ3 지속적인 검색 가능한 진화된 분자 데이터베이스가 반복적인 발견과 가설 수립을 얼마나 잘 지원할 수 있는가?
• RQ4 적합도 기반 선택과 번식이 연속적인 세대에 걸쳐 분자의 품질을 향상시키는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ5 프래그먼트와 원소에 대한 제약 조건이 생성된 분자의 다양성과 신규성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 시스템은 여러 세대에 걸쳐 다양성이 높은 분자 집합을 성공적으로 생성하여 화학적 공간 내에서의 진화적 탐색의 가능성을 입증한다.
• 적합도 평가를 통해 분자 후보의 점진적인 정교화가 가능해지며, 시간이 지남에 따라 더 높은 스코어를 가진 화합물이 나타난다.
• 검색 가능한 데이터베이스의 포함으로 연구자가 진화적 궤적을 추적하고 유망한 분자 경향을 식별할 수 있다.
• 프래그먼트 기반 생성은 계산적 비용을 줄이면서도 생물학적 관련성과 화학적 다양성을 유지한다.
• 알고리즘의 모듈러한 설계는 새로운 프래그먼트, 적합도 함수 또는 최적화 기준을 통합하는 데 유연성을 제공한다.
• 중간 결과는 전체 규모의 약물 발굴 플랫폼을 위한 핵심 아키텍처가 타당한 기초를 제공한다는 점을 검증한다.