[논문 리뷰] Generating protein sequences from antibiotic resistance genes data using Generative Adversarial Networks

Prabal Chhibbar, Arpit Joshi|arXiv (Cornell University)|2019. 04. 28.

vaccines and immunoinformatics approaches참고 문헌 13인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 인간의 장내 미생물군에서 추출한 항생제 내성 유전자 데이터를 기반으로 합성 단백질 서열을 생성하기 위해 워샤르스타인 생성 대비 신경망(W-GAN)을 제안한다. 6,023개의 장에 존재하는 내성 유전자를 학습 데이터로 사용하여, 모델은 실제 내성 단백질 서열의 분포를 성공적으로 학습하고, 실제 내성 유전자와 높은 유사도를 보이는 새로운 생물학적으로 타당한 서열을 생성한다.

ABSTRACT

We introduce a method to generate synthetic protein sequences which are predicted to be resistant to certain antibiotics. We did this using 6,023 genes that were predicted to be resistant to antibiotics in the intestinal region of the human gut and were fed as input to a Wasserstein generative adversarial network (W-GAN) model a variant to the original generative adversarial model which has been known to perform efficiently when it comes to mimicking the distribution of the real data in order to generate new data which is similar in style to the original data which was fed as the training data

연구 동기 및 목표

• 실제 항생제 내성 유전자를 모방하는 새로운 단백질 서열을 생성하는 딥 생성 모델을 개발하기 위해.
• 공개 데이터베이스에 존재하는 다양한 내성 단백질 서열의 부족을 해결하기 위해, 합성된 생물학적으로 타당한 변종을 생성하기 위해.
• 생성 모델링을 활용하여 알려진 예시를 초월해 내성 유전자 서열 공간을 탐색하기 위해.
• 서열 유사도 및 구조적 타당성과 같은 지표를 사용하여 생성된 서열의 품질과 다양성을 평가하기 위해.
• 내성 메커니즘과 잠재적 약물 타겟을 시뮬레이션을 통해 탐색할 수 있는 도구를 제공하기 위해.

제안 방법

• 학습 안정성을 향상시키고 더 높은 품질의 단백질 서열을 생성하기 위해 워샤르스타인 GAN(W-GAN) 아키텍처를 사용한다.
• 모델은 인간 장내 미생물군의 6,023개의 항생제 내성 유전자로 구성된 데이터셋으로 학습된다.
• 단백질 서열은 아미노산 토큰으로 토큰화되고, 잠재 공간에 임bedded되어 모델 처리를 위해 사용된다.
• 생성자 네트워크는 판별자에 의해 실제 내성 유전자와 구분이 가지 않도록 서열을 학습한다.
• 기울기 페널티를 사용하여 리프시츠 제약 조건을 강제로 적용하고 학습 수렴을 향상시키기 위해 W-GAN 손실 함수를 최적화한다.
• 생성된 서열은 서열 유사도 지표를 사용하여 평가되며, 실제 내성 유전자 서열과 비교된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 W-GAN은 장내 미생물군 데이터에서 실제 항생제 내성 단백질 서열의 분포를 효과적으로 학습할 수 있는가?
• RQ2 생성된 단백질 서열은 서열 구성과 구조 측면에서 실제 내성 유전자와 얼마나 유사한가?
• RQ3 생성된 서열은 항생제 내성과 관련된 기능적 모티프를 어느 정도 유지하는가?
• RQ4 기존 학습 데이터에 존재하지 않는 다양한 새로운 서열을 생성할 수 있는가?
• RQ5 기존 GAN에 비해 W-GAN을 사용할 경우 생물학적으로 타당한 내성 단백질 서열 생성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• W-GAN은 실제 항생제 내성 유전자와 서열 구성과 길이 분포에서 높은 유사도를 보이는 합성 단백질 서열을 성공적으로 생성하였다.
• 기울기 페널티를 통해 리프시츠 제약 조건을 강제로 적용함으로써 학습 안정성이 향상되었고, 표준 GAN에 비해 더 다양한 서열을 생성함을 입증하였다. 특히 모드 붕괴가 낮았다.
• 생성된 서열은 알려진 내성 단백질에 있는 핵심 기능적 모티프를 유지하여 생물학적 타당성을 보였다.
• 정량적 평가 결과, 생성된 서열은 특히 보존 도메인에서 실제 내성 유전자와 높은 서열 유사도를 보였다.
• W-GAN 프레임워크에서 기울기 페널티를 사용함으로써 생성된 서열의 품질과 다양성이 크게 향상되었다.
• 모델은 원래 학습 데이터에 존재하지 않는 새로운 서열을 생성하여, 내성 유전자 서열 공간을 확장하였다.