[논문 리뷰] Generative artificial intelligence for de novo protein design

Adam Winnifrith, Carlos Outeiral외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 15.

Chemical Synthesis and Analysis인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 신규 단백질 설계를 위한 생성형 인공지능 기법을 검토하며, 언어 모델과 확산 과정이 실험 성공률가 약 20%에 가까워지는 새로운 기능성을 지닌 단백질을 생성하는 데 어떻게 기여하는지에 중점을 둡니다. 단백질의 복잡한 행동(예: 구조적 변화 및 번역 후 조절)을 설계할 때 모델 성능과 해석 가능성 향상을 위해 생화학 지식을 통합하는 것의 중요성을 강조합니다.

ABSTRACT

Engineering new molecules with desirable functions and properties has the potential to extend our ability to engineer proteins beyond what nature has so far evolved. Advances in the so-called "de novo" design problem have recently been brought forward by developments in artificial intelligence. Generative architectures, such as language models and diffusion processes, seem adept at generating novel, yet realistic proteins that display desirable properties and perform specified functions. State-of-the-art design protocols now achieve experimental success rates nearing 20%, thus widening the access to de novo designed proteins. Despite extensive progress, there are clear field-wide challenges, for example in determining the best in silico metrics to prioritise designs for experimental testing, and in designing proteins that can undergo large conformational changes or be regulated by post-translational modifications and other cellular processes. With an increase in the number of models being developed, this review provides a framework to understand how these tools fit into the overall process of de novo protein design. Throughout, we highlight the power of incorporating biochemical knowledge to improve performance and interpretability.

연구 동기 및 목표

• 생성형 AI가 더 넓은 설계 파이프라인 내에서 신규 단백질 설계에 어떻게 기여하는지 이해하기 위한 종합적인 프레임워크 제공
• 실험적 검증을 위한 설계를 우선시하기 위해 시뮬레이션 내 지표 선택에 있어 핵심 과제를 식별하고 해결
• 큰 구조적 변화나 번역 후 수정에 의해 조절되는 단백질 설계 탐색
• 영역 특화된 생화학 지식을 생성형 아키텍처에 통합하여 모델 성능과 해석 가능성 향상
• 실험적 단백질 공학에 가장 효과적인 생성형 모델을 선택하고 적용하는 데 연구자들을 안내

제안 방법

• 단백질 서열 데이터로 훈련된 트랜스포머 기반 언어 모델을 사용하여 새로운 진화적으로 타당한 아미노산 서열 생성
• 잠재 표현을 반복적으로 노이즈 제거하는 방식으로 실제적인 3차원 단백질 구조를 생성하는 확산 기반 생성 모델 적용
• 잔기 안정성, 접힘 경향성, 기능 모티프 등의 생화학 사전 지식을 생성 모델의 잠재 공간에 통합
• 조건부 생성과 구조 인식 손실 함수를 조합한 다단계 설계 파이프라인을 활용하여 기능적이고 구조적으로 타당한 단백질 확보
• 예측된 안정성(예: DDG 값), 구조적 품질(예: RMSD), 기능적 부위 보존도 등의 시뮬레이션 지표를 사용하여 모델 출력 평가
• 일반화 성능 향상과 분포 이탈 감소를 위해 정제된 단백질 데이터베이스를 기반으로 전이 학습 및 미세조정 수행

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 생성형 AI 모델을 효과적으로 구성하여 실험 성공률가 높은 새로운 기능성 단백질 서열을 생성할 수 있는가?
• RQ2 신규 단백질 설계에서 실험 성공률을 예측하는 데 가장 적합한 시뮬레이션 지표는 무엇이며, 생성 과정에서 어떻게 최적화할 수 있는가?
• RQ3 생화학 지식을 통합함으로써 생성형 모델이 얼마나 향상되어 구조적·기능적 정확도를 높일 수 있는가?
• RQ4 생성형 모델이 큰 구조적 변화를 겪거나 번역 후 수정에 의해 조절되는 단백질을 신뢰성 있게 설계할 수 있는가?
• RQ5 자기회귀적 트랜스포머와 확산 모델과 같은 다양한 생성형 아키텍처는 신규 단백질 설계에서 성능과 해석 가능성 측면에서 어떻게 비교되는가?

주요 결과

• 최신 생성형 모델은 이제 신규 단백질 설계에서 실험 성공률가 약 20%에 가까워지며, 실험적 검증 가능성이 크게 향상됨
• 생성 모델의 잠재 공간에 생화학 사전 지식을 통합하면 생성된 단백질의 구조적 타당성과 기능적 관련성이 모두 향상됨
• 확산 기반 모델은 높은 기하학적 정확도와 천연 접힘 구조와의 낮은 RMSD를 보이며 다양하고 안정적인 3차원 단백질 구조를 효과적으로 생성함
• 언어 모델 기반 접근법은 원하는 기능 모티프와 안정성 프로파일을 지닌 서열 최적화 단백질 생성 능력에서 뛰어남
• 예측된 ΔΔG 값과 구조적 품질 점수와 같은 시뮬레이션 지표의 통합은 실험적 검증을 위한 설계 우선순위 정렬에 기여함
• 진전이 있음에도 불구하고, 이소포르즘 또는 조절된 접힘과 같은 동적 행동을 갖는 단백질 설계 과제는 여전히 남아 있어 세포 과정의 보다 정교한 모델링이 필요함