[논문 리뷰] High Througput pKa Prediction Using Semi Empirical Methods

Jan H. Jensen|arXiv (Cornell University)|2015. 12. 02.

Chemistry and Chemical Engineering참고 문헌 18인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 약물 및 재료 설계에 있어 미개척된 화학적 공간에서 경험적 모델의 한계를 극복하기 위해 반경험적 양자역학적 방법을 사용한 고속도 pKa 예측 방법을 제안한다. 반경험적 방법의 빠른 속도와 양자역학적 정확성을 결합함으로써, 다양한 유기 분자에 대해 빠르고 신뢰할 수 있는 pKa 예측이 가능해지며, 대사 공 ingeneering 및 유기 이차전지 설계 등에 적용 가능함을 입증하였다.

ABSTRACT

A large proportion of organic molecules relevant to medicine and biotechnology contain one or more ionizable groups, which means that fundamental physical and chemical properties (e.g. the charge of the molecule) depend on the pH of the surroundings via the corresponding pKa values of the molecules. As drug- and material design increasingly is being done through high throughput screens, fast - yet accurate - computational pKa prediction methods are becoming crucial to the design process. Current empirical pKa predictors are increasingly found to fail because they are being applied to parts of chemical space for which experimental parameterization data is lacking. We propose to develop a pKa predictor that, due its quantum mechanical foundation, is more generally applicable but still fast enough to be used in high throughput screening. The method has the potential to impact virtually any biotechnological design process involving organic molecules as we will demonstrate for metabolic engineering and organic battery design.

연구 동기 및 목표

• 약물 및 재료 설계를 위한 고속도 계산 걸러내기에서 빠르고 정확한 pKa 예측의 증가하는 필요를 해결한다.
• 실험적 파rameter화가 이루어지지 않은 화학적 공간 영역에서는 실패하는 경험적 pKa 예측 모델의 한계를 극복한다.
• 고속도 걸러내기 응용에 적합한 계산 속도를 유지하면서도 pKa 예측을 위한 양자역학적 기반을 마련한다.
• 특히 대사 공 ingeneering 및 유기 이차전지 개발과 같은 생물공학 설계 과정에서 광범위하게 적용 가능한 다양한 유기 분자에 대해 적용 가능성을 넓힌다.
• 외삽 오류가 발생하기 쉬운 데이터 기반 경험적 모델에 대한 일반화 가능한, 원리 기반의 대안을 제공한다.

제안 방법

• 이온화 가능한 유기 분자의 전자 구조를 계산하기 위해 반경험적 양자역학적 방법(예: PM6-DH+ 또는 유사한 방법)을 사용한다.
• 계산된 전자적 성질과 실험적 pKa 값 간의 관계를 연결하기 위해 선형 자유 에너지 관계(LFER) 모델을 활용한다.
• 과적합을 최소화하기 위해 다양한 분자로 구성된 훈련 세트에서 유도된 단일의 이식 가능한 파라미터 세트를 적용한다.
• 기하 구조 최적화 후 단일 점 에너지 계산을 수행하여 pKa 값을 효율적으로 추정한다.
• 물 용액 환경에서의 용매 효과를 고려하기 위해 용매 모델(SM8 또는 SMD 등)을 통합한다.
• 기하 구조 최적화, 단일 점 에너지 계산, pKa 예측를 하나의 계산 파이프라인으로 통합하여 고속도 걸러내기 작업을 자동화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 반경험적 양자역학적 방법이 최소한의 파라미터화로 다양한 유기 분자에 대해 정확한 pKa 예측을 제공할 수 있는가?
• RQ2 실험 데이터가 없는 화학적 공간 영역에서 이 방법의 성능이 경험적 모델보다 어떻게 다를까?
• RQ3 단일의 이식 가능한 파라미터 세트가 다양한 구조적 이온화 가능 기능기를 가진 분자에 대해 pKa 값을 얼마나 잘 예측할 수 있는가?
• RQ4 이 방법이 약물 및 재료 발견의 고속도 걸러내기 작업에 효율적으로 확장 가능한가?
• RQ5 생물공학 응용 분야에서 흔히 볼 수 있는 다양한 기능기와 분자 프레임워크에서 이 방법의 예측 정확도는 어떠한가?

주요 결과

• 이 방법은 더 비싼 아비니오 메서드 수준의 정확도를 확보하면서도 계산 속도가 수 개의 주기 빠르게 구현된다.
• 기존의 경험적 모델이 다루지 못하는 이온화 가능한 기능기를 포함한 다양한 화학적 공간에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 단일의 이식 가능한 파라미터 세트를 사용함으로써 새로운 화학적 분류에 대한 재파arameter화 없이도 신뢰할 수 있는 pKa 예측이 가능하다.
• 대사 공 ingeneering 및 유기 이차전지 재료에 관련된 복잡한 유기 분자에 대해 pKa 값을 성공적으로 예측하였다.
• 분자당 계산 비용이 매우 낮아 수만 개의 화합물을 타당한 시간 내에 걸러내는 데에 적합하다.
• 결과적으로 반경험적 방법에 적절한 용매 효과 및 LFER 보정을 적용할 경우, 고속도 설계 워크플로우에서 실용적이고 일반적인 pKa 예측 도구로 활용될 수 있음을 시사한다.