[논문 리뷰] Hopf bifurcation of a free boundary problem modeling tumor growth with angiogenesis and two time delays

Haihua Zhou, Zejia Wang외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 09. 11.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 18인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 혈관 형성과 두 개의 시간 지연(세포 분열 및 세포 사멸 조절을 나타냄)을 고려한 구형 대칭 종양 성장 모델을 설명하는 자유 경계 문제를 연구한다. 히프 분기(Hopf bifurcation)가 발생할 조건을 규명하여, 세포 증식의 시간 지연을 증가시키거나 혈관 형성률을 조절하면 종양의 안정 상태가 안정화되거나 불안정화될 수 있음을 보여주며, 수치 시뮬레이션을 통해 지연과 혈관 형성의 영향이 진동하는 역학에 미치는 영향을 확인한다.

ABSTRACT

This paper concerns a free boundary problem modeling tumor growth with angiogenesis and two time delays. The two delays represent the time taken for cells to undergo mitosis and modify the rate of cell loss because of apoptosis, respectively. We study the stability of stationary solutions and find that Hopf bifurcation occurs under some conditions, which extends the results of Xu. Furthermore, numerical simulations are performed to investigate the relationship among the rate of angiogenesis, two time delays and Hopf bifurcation.

연구 동기 및 목표

• 자유 경계 종양 모델에서 혈관 형성과 두 개의 시간 지연을 고려한 정적 해의 안정성을 조사한다.
• 진동하는 종양 역학의 시작을 나타내는 히프 분기 조건을 규명한다.
• 혈관 형성률(α)과 시간 지연(τ₁, τ₂)이 히프 분기 발생에 미치는 영향을 분석한다.
• Matlab을 사용한 수치 시뮬레이션을 통해 이론적 결과를 검증한다.
• τ₁과 α를 변화시켰을 때 임계 분기점 τ₂*에 미치는 영향을 탐구한다.

제안 방법

• 영양소 확산을 위한 PDE(식 (1.1))와 종양 반경 변화를 위한 지연 미분 방정식(DDE)(식 (2.5))을 포함하는 자유 경계 문제를 수립한다.
• 특수 함수 f(x)와 g(x)를 사용하여 영양소 농도 σ(r,t)의 명시적 해를 유도함으로써, 시스템을 ω(t) = η³(t)에 대한 스칼라 DDE로 단순화한다.
• DDE를 선형화하고 특성 방정식을 도출하여 정적 해의 안정성을 분석하고, 히프 분기 조건을 규명한다.
• 초기 자료가 [−τ, 0]에 정의된 DDE에 대해 전진 단계 방법(Step method)을 적용하여 일시적 해의 존재성과 유일성을 증명한다.
• Matlab을 사용한 수치 시뮬레이션을 통해 이론적 결과를 검증하고, α, τ₁, τ₂ 간의 상호작용을 탐색한다.
• α(0.2에서 ∞까지)와 τ₁(0.05에서 1.2까지)에 대한 파arameter 스윕을 수행하여 각 조합에 대해 임계 분기점 τ₂*를 계산한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 혈관 형성과 두 개의 시간 지연을 고려한 종양 성장 모델에서 히프 분기가 발생할 조건은 무엇인가?
• RQ2 세포 증식의 시간 지연(τ₁)은 종양 반경의 진동 행동 발생에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 혈관 형성률 α는 히프 분기가 발생하는 임계 값 τ₂*에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 α를 고정했을 때 τ₂*와 τ₁ 사이의 관계는 어떻게 되며, α가 증가함에 따라 이 관계는 어떻게 변화하는가?
• RQ5 수치 시뮬레이션을 통해 이론적 예측인 τ₁을 증가시키면 시스템이 안정화되거나 히프 분기가 지연된다는 것을 확인할 수 있는가?

주요 결과

• 세포 사멸 조절의 시간 지연(τ₂)이 임계 임계값 τ₂*를 초과할 경우 히프 분기가 발생하며, 이 τ₂*는 τ₁과 α에 의존한다.
• α를 고정했을 때, 임계 분기점 τ₂*는 τ₁과 선형적으로 증가하여 더 긴 증식 지연이 진동의 시작을 지연시킴을 시사한다.
• τ₁ < 0.3일 경우 τ₂*는 α가 증가함에 따라 증가하여 높은 혈관 형성률이 시스템을 안정화시킴을 나타내며, τ₁ ≥ 0.3일 경우 τ₂*는 α가 증가함에 따라 감소하여 불안정화됨을 나타낸다.
• α = 1000일 경우와 α = ∞(디리클레 조건)일 경우의 임계 분기점 τ₂*는 거의 동일하여 고혈관 형성률에서는 안정화 효과가趋포화됨을 보여준다.
• 수치 시뮬레이션은 τ₂를 증가시키면 감쇠 진동이 발생하고, τ₂가 τ₂*에 가까워지면 비감쇠 진동이 나타나며, τ₂ > τ₂*일 경우 비양수 해가 발생하여 불안정성을 나타냄을 확인한다.
• 모든 테스트된 파라미터 조합에서 히프 분기의 이론적 조건이 만족되며, A₁ ∈ [−1.8644, −1.5830] 및 π/(2√(A₂² − A₁²)) ∈ [1.2851, 2.1698]를 만족하여 특성 방정식의 순수 허수 근 존재를 확인한다.