[논문 리뷰] Integrating genealogical and dynamical modelling to infer escape and reversion rates in HIV epitopes

Duncan S. Palmer, John Frater외 3명|arXiv (Cornell University)|2013. 02. 05.

HIV Research and Treatment참고 문헌 40인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 가족 계보 추론과 동적 시스템 모델링을 통합한 새로운 모델을 제안하여 횡단적 시퀀스 데이터로부터 HIV CTL 탈출 및 재귀 속도를 추정한다. 계통수와 일반 미분방정식(OED)으로 구성된 바이러스 진화 모델을 결합함으로써 편향을 줄이고 신뢰구간을 제공하며, 확률적 진화 과정으로 인한 속도 추정의 상당한 불확실성을 드러낸다.

ABSTRACT

The rates of escape and reversion in response to selection pressure arising from the host immune system, notably the cytotoxic T-lymphocyte (CTL) response, are key factors determining the evolution of HIV. Existing methods for estimating these parameters from cross-sectional population data using ordinary differential equations (ODE) ignore information about the genealogy of sampled HIV sequences, which has the potential to cause systematic bias and over-estimate certainty. Here, we describe an integrated approach, validated through extensive simulations, which combines genealogical inference and epidemiological modelling, to estimate rates of CTL escape and reversion in HIV epitopes. We show that there is substantial uncertainty about rates of viral escape and reversion from cross-sectional data, which arises from the inherent stochasticity in the evolutionary process. By application to empirical data, we find that point estimates of rates from a previously published ODE model and the integrated approach presented here are often similar, but can also differ several-fold depending on the structure of the genealogy. The model-based approach we apply provides a framework for the statistical analysis of escape and reversion in population data and highlights the need for longitudinal and denser cross-sectional sampling to enable accurate estimate of these key parameters.

연구 동기 및 목표

• 기존의 ODE 기반 방법이 바이러스 계통도 구조를 忽시하고 독립적 표본을 가정함으로써 편향된 추정과 과도하게 확신하는 불확실성 추정을 초래하는 한계를 해결하기 위해.
• 유전자 기반 계통도 추론과 바이러스 탈출 및 재귀 과정의 동적 모델링을 결합한 통계적으로 엄밀한 프레임워크를 개발하기 위해.
• 바이러스 진화의 확률적 특성과 계통도 구조에서 기인하는 탈출 및 재귀 속도 추정의 불확실성을 정량화하기 위해.
• 계통도 구조가 매개변수 추정에 미치는 영향을 평가하고, 종단적 및 고밀도 횡단적 표본 채취의 필요성을 입증하기 위해.
• 집단 수준의 데이터를 사용하여 면역 탈출 역학에 대한 통계적 추론의 방법론적 기반을 제공하기 위해.

제안 방법

• 공통 조상 모형 또는 태생-죽음 과정을 통해 유전적 시퀀스 데이터를 이용해 바이러스 계통도를 추론함으로써 전파 및 공통 조상 형성 사건을 모델링함.
• 호스트 HLA 상태에 기반해 야생형(초록), 탈출형(빨강), 재귀형(연한 초록)의 바이러스 상태 간 전이를 나타내기 위해 연속시간 마르코프 체인 모델을 적용함.
• 주어진 계통도와 탈출/재귀 속도 조건 하에서 관측된 HLA 및 시퀀스 데이터의 가능도를 계산하기 위해 동적 프로그래밍을 활용함.
• 사후 분포에서 샘플링된 다수의 계통도를 통합하여 계통도 불확실성을 고려하고 매개변수의 사후 분포를 생성함.
• Frater 등이 제안한 ODE 기반의 바이러스 진화 병합 모델과 확률적 계통도 모델을 결합하여 탈출 및 재귀 속도를 동시에 추정함.
• MCMC 샘플링을 통해 계통도와 동적 과정 양쪽의 불확실성을 고려하면서 탈출 및 재귀 속도를 함께 추정함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 바이러스 시퀀스의 계통도 구조를 忽시할 경우 횡단적 데이터에서 CTL 탈출 및 재귀 속도 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 다른 계통도 사전분포(지수형 공통조상 모형 대비 표본 추출 태생-죽음 모형)가 매개변수 추정과 불확실성에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ3 계통도 모델과 동적 모델을 통합하면 기존의 표준 ODE 모델 대비 추정의 정밀도와 신뢰성(신용성)을 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 완전한 전파 트리 정보가 없을 경우, 표본 채취 밀도와 종단적 데이터가 속도 추정 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 겹치는 에피토프와 HLA 이형성은 현재 모델에서 추정된 탈출 및 재귀 속도의 신뢰성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 통합 모델에서의 탈출 및 재귀 속도 점추정치는 일반적으로 ODE 전용 모델과 일치하지만, 계통도 구조에 따라 몇 배의 차이가 날 수 있음.
• 바이러스 진화의 본질적 확률적 특성과 계통도의 구조로 인해 탈출 및 재귀 속도 추정에 상당한 불확실성이 발생하며, 이는 결정론적 ODE 모델에서는 반영되지 않음.
• 계통도 정보의 활용은 편향을 줄이고 신뢰구간을 제공함으로써 ODE 모델만을 사용하는 것보다 더 정확한 불확실성 평가를 가능하게 함.
• 표본 크기가 인구 크기 대비 클 경우, 표본 추출 태생-죽음 과정이 지수형 공통조상 모형보다 전파 트리에 대해 더 현실적인 사전분포를 제공함.
• 고밀도 횡단적 및 종단적 표본 채취가 탈출/재귀 속도가 0 또는 무한대에서 높고 낮은 값을 구분하는 데 필요한 검정력을 향상시키기 위해 필수적임.
• 이 모델은 현재 횡단적 데이터의 한계를 드러내며, 정확한 면역 탈출 역학 추정을 가능하게 하기 위해 향상된 표본 채취 전략이 필요함을 강조함.