[논문 리뷰] Integrative High Dimensional Multiple Testing with Heterogeneity under Data Sharing Constraints

Molei Liu, Xia Yin외 2명|PubMed|2020. 04. 02.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 44인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 데이터 공유 제약 조건 하에서 고차원 다중검정에 대한 데이터 실드 통합 테스팅 방법을 제안하며, 연구 간 이질성을 고려하면서도 가짜 발현률 제어가 가능하다. 비편향 LASSO 추정과 요약통계 기반 추론을 조합함으로써 원시 데이터 공유 없이도 개인 수준 메타분석과 유사한 검정력을 확보한다.

ABSTRACT

Identifying informative predictors in a high dimensional regression model is a critical step for association analysis and predictive modeling. Signal detection in the high dimensional setting often fails due to the limited sample size. One approach to improving power is through meta-analyzing multiple studies which address the same scientific question. However, integrative analysis of high dimensional data from multiple studies is challenging in the presence of between-study heterogeneity. The challenge is even more pronounced with additional data sharing constraints under which only summary data can be shared across different sites. In this paper, we propose a novel data shielding integrative large-scale testing (DSILT) approach to signal detection allowing between-study heterogeneity and not requiring the sharing of individual level data. Assuming the underlying high dimensional regression models of the data differ across studies yet share similar support, the proposed method incorporates proper integrative estimation and debiasing procedures to construct test statistics for the overall effects of specific covariates. We also develop a multiple testing procedure to identify significant effects while controlling the false discovery rate (FDR) and false discovery proportion (FDP). Theoretical comparisons of the new testing procedure with the ideal individual-level meta-analysis (ILMA) approach and other distributed inference methods are investigated. Simulation studies demonstrate that the proposed testing procedure performs well in both controlling false discovery and attaining power. The new method is applied to a real example detecting interaction effects of the genetic variants for statins and obesity on the risk for type II diabetes.

연구 동기 및 목표

• 표본 수가 제한되고 개인 수준 데이터를 공유할 수 없을 때 고차원 회귀에서 신호 탐지 문제를 해결한다.
• 데이터 공유 제약 조건 하에서 가짜 발현률(FDR)과 가짜 발현 비율(FDP)을 제어하는 통합 다중검정 방법을 개발한다.
• 개인 수준 데이터를 요구하지 않고 연구 간 이질성을 고려한 고차원 모델에서 개인정보 보호를 보장한다.
• 실제 데이터 공유 제약 조건 하에서 요약통계만을 사용하여 다수의 연구에서 공변수 효과에 대한 동시 추론을 가능하게 한다.
• 이deal 개인 수준 메타분석과 분산 추론 사이의 격차를 메우며, 최소한의 통신 오버헤드로 유사한 검정력을 확보한다.

제안 방법

• 두 단계로 구성된 통합 추정 절차를 제안한다: 첫 번째로 각 기관에서 국소적 비편향 LASSO 추정량을 국소 데이터와 요약통계만을 사용하여 계산한다.
• 두 번째로 분석 센터가 그룹 구조 기반 절단을 사용하여 이러한 국소 비편향 추정량을 집계하여 글로벌 통합 추정량을 형성한다.
• 연구 간 이질성을 고려하는 비편향 프레임워크를 사용하여 각 공변수의 검정 통계량을 구성하며, 약한 희박성 가정 하에서 점근적으로 정규분포를 따르게 한다.
• Benjamini-Hochberg 절차 기반 다중검정 절차를 사용하여 모든 $ p $개의 공변수에 대해 FDR과 FDP를 제어한다.
• 비편향 단계에서 적절한 분산 추정을 가능하게 하기 위해 각 데이터 기관에서 분석 센터로 헤시안 행렬을 전송한다.
• 데이터 공유 제약 조건 하에서도 $ M $개의 연구 수가 $ p $와 함께 발산해도 이론적 보장을 유지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개인 수준 데이터를 연구 간 공유하지 않을 경우 고차원 다중검정에서 높은 통계적 검정력을 확보할 수 있는가?
• RQ2 연구 간 이질성과 데이터 공유 제약 조건 하에서 통합 분석에서 가짜 발현률과 가짜 발현 비율을 어떻게 제어할 수 있는가?
• RQ3 제안된 방법과 이상적인 개인 수준 메타분석 간의 검정력과 오류 제어 측면에서 이론적 관계는 어떠한가?
• RQ4 오직 요약통계만을 사용함에도 불구하고 개인 수준 방법과 유사한 희박성 가정을 유지할 수 있는가?
• RQ5 이 방법의 통신 복잡도는 무엇이며, 통계적 효율성을 희생시키지 않고도 줄일 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 약한 희박성 가정 하에서 점근적으로 가짜 발현률과 가짜 발현 비율을 제어한다.
• 이 방법은 이상적인 개인 수준 메타분석과 유사한 통계적 검정력을 확보하며, 단일 라운드 접근법보다 검정력과 내성 모두에서 뛰어나다.
• 제안된 방법의 희박성 가정은 이상적 방법과 동일한 수준이지만, 단일 라운드 접근법이 요구하는 것보다 엄밀히 더 약하다.
• 단일 라운드 접근법 대비 하나의 추가 통신 라운드(헤시안 행렬 전송)만 요구하므로 실세계 응용에 실용적이다.
• 스타틴-유전적 상호작용과 제2형 당뇨병에 대한 실제 데이터 응용에서, 제안된 비편향 프로시저를 통해 90% 신뢰구간을 추정한 결과 5개의 유의한 상호작용 효과를 성공적으로 탐지하였다.
• 이론적 분석을 통해 귀무가설 하에서 검정 통계량이 점근적으로 정규분포를 따르며, 유효한 동시 추론이 가능하다고 확인되었다.