[논문 리뷰] Interpreting BERT architecture predictions for peptide presentation by MHC class I proteins

Hans-Christof Gasser, Georges Bedran외 4명|arXiv (Cornell University)|2021. 11. 13.

vaccines and immunoinformatics approaches인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 항원 처리에 관여하는 MHC I 분자의 펩타이드 제시를 예측하기 위해 펩타이드 서열과 그 주변 영역, MHC-I 암표형을 함께 사용하는 BERT 기반 딥러닝 모델인 ImmunoBERT를 소개한다. SHAP 및 LIME 설명 가능성 기법을 적용하여, N- 및 C-말단 펩타이드 잔기와 특정 MHC-I 포켓 잔기(A, B, F)가 제시에 있어 핵심적임을 규명하였으며, 3차원 시각화 및 모티프 분석을 통해 생물학적 메커니즘을 확인하였다.

ABSTRACT

The major histocompatibility complex (MHC) class-I pathway supports the detection of cancer and viruses by the immune system. It presents parts of proteins (peptides) from inside a cell on its membrane surface enabling visiting immune cells that detect non-self peptides to terminate the cell. The ability to predict whether a peptide will get presented on MHC Class I molecules helps in designing vaccines so they can activate the immune system to destroy the invading disease protein. We designed a prediction model using a BERT-based architecture (ImmunoBERT) that takes as input a peptide and its surrounding regions (N and C-terminals) along with a set of MHC class I (MHC-I) molecules. We present a novel application of well known interpretability techniques, SHAP and LIME, to this domain and we use these results along with 3D structure visualizations and amino acid frequencies to understand and identify the most influential parts of the input amino acid sequences contributing to the output. In particular, we find that amino acids close to the peptides' N- and C-terminals are highly relevant. Additionally, some positions within the MHC proteins (in particular in the A, B and F pockets) are often assigned a high importance ranking - which confirms biological studies and the distances in the structure visualizations.

연구 동기 및 목표

• 백신 설계의 핵심 단계인 MHC I 분자의 펩타이드 제시를 정확하게 예측할 수 있는 딥러닝 모델을 개발하는 것.
• 모델에 관계없이 적용 가능한 설명 가능성 기법(SHAP 및 LIME)을 사용해 예측 결과를 해석하여 생물학적으로 관련 있는 서열 특징을 규명하는 것.
• 3차원 구조적 시각화와 서열 모티프 분 析를 통해 모델의 해석 결과를 검증하는 것.
• 희귀 MHC-I 암표형을 포함한 다양한 MHC-I 암표형에 대해 일반화 능력을 입증하여 개인 맞춤 면역요법 지원에 기여하는 것.
• 딥러닝 예측 결과를 생물학자와 임상의가 이해할 수 있도록 계산적 접근과 생물학적 이해를 연결하는 것.

제안 방법

• 모델인 ImmunoBERT는 9-mer 펩타이드, N-주변 및 C-주변 영역, MHC-I 암표형 서열을 포함한 입력 서열을 처리하는 BERT 기반 아키텍처를 사용한다.
• 모델는 실험적으로 결정된 펩타이드-MHC-I 결합 친화도 데이터셋을 기반으로 미세조정되어 제시 가능성 예측을 수행한다.
• SHAP 및 LIME는 펩타이드, 주변 영역, MHC-I 단백질 내 각 아미노산의 중요도 점수를 생성하는 데 적용된다.
• 3차원 구조적 시각화를 통해 SHAP 및 LIME가 식별한 고중요도 잔기의 공간적 관련성을 검증한다.
• 예측된 면역원성 펩타이드에 대해 서열 모티프 분 析를 수행하여 기존 생물학적 모티프와 일치하는 반복 패턴을 규명한다.
• 최신 기술인 NetMHCpan 및 MHCflurry와의 성능 비교를 통해 유사한 예측 정확도를 보여주었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MHC-I에 의한 펩타이드 제시를 결정하는 데 가장 영향을 미치는 펩타이드 및 MHC-I 분자의 영역은 어디인가요?
• RQ2 SHAP 및 LIME의 특징 중요도 점수는 MHC-I 항원 제시의 알려진 구조적 및 생물학적 메커니즘과 어느 정도 일치합니까?
• RQ3 모델의 예측 및 해석 결과는 희귀 MHC-I 암표형을 포함한 다양한 MHC-I 암표형에 대해 어떻게 일반화되나요?
• RQ4 3차원 구조적 시각화 및 서열 모티프 분석은 SHAP 및 LIME의 해석 결과를 뒷받침할 수 있나요?
• RQ5 펩타이드 주변 영역(N- 및 C-플랑킹)은 제시 예측에 어떤 기여를 하며, 이는 코어 펩타이드와 비교해 어떻게 다릅니까?

주요 결과

• SHAP 및 LIME 모두 9-mer 펩타이드의 N- 및 C-말단 근처 아미노산에 높은 중요도를 할당하여 MHC-I 제시에 있어 핵심적인 역할을 함을 시사한다.
• 특히 HLA-B*54:01의 66, 95, 116번 위치의 MHC-I 잔기(A, B, F 포켓 내)가 매우 영향력 있는 것으로 규명되었으며, 이는 펩타이드 결합의 알려진 구조 생물학과 일치한다.
• HLA-B*54:01에 대한 모델의 예측 모티프는 위치 2 및 9에서 수소 친화성 잔기(예: 알라닌, 발린, 류신)의 농축을 보였으며, 이는 기존 알려진 결합 선호도와 일치한다.
• 3차원 시각화 결과, 고중요도 MHC 잔기(예: 95번 위치의 트립토파탄 및 116번 위치의 류신)가 각각 펩타이드의 C-말단 및 F-포켓과 수소 친화성 상호작용을 형성함을 확인하였다.
• 펩타이드 주변 영역는 코어 펩타이드보다 예측에 기여도가 낮았지만, 포함되었을 때 성능 향상이 소규모이지만 일관되게 관찰되었다.
• 희귀 MHC-I 암표형에 대한 예측 결과에서도 일관된 모티프 패tern과 해석 가능성 결과를 보여, 모델가 일반화 능력을 확보하였다.