[논문 리뷰] ISiCLE: A molecular collision cross section calculation pipeline for establishing large in silico reference libraries for compound identification

Sean Colby, Dennis Thomas외 9명|arXiv (Cornell University)|2018. 09. 22.

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies참고 문헌 92인용 수 5

한 줄 요약

ISiCLE는 실험적 학습 데이터 없이도 분자의 충돌 단면적(CCS)을 제1원리 시뮬레이션을 사용하여 예측하는 고성능 계산 파이프라인으로, 실험적 기반 학습 데이터 없이도 대규모 인 시추오 참조 라이브러리를 구축할 수 있게 한다. 이는 MOBCAL 코드를 재구성하여 이온 이동도 계산 속도를 100배 빠르게 하였으며, 1,983개의 실험 측정값과의 비교를 통해 높은 정확도로 예측된 CCS 값을 검증하여 대사체학에서 화합물 식별의 신뢰도를 높인다.

ABSTRACT

Comprehensive and confident identifications of metabolites and other chemicals in complex samples will revolutionize our understanding of the role these chemically diverse molecules play in biological systems. Despite recent advances, metabolomics studies still result in the detection of a disproportionate number of features than cannot be confidently assigned to a chemical structure. This inadequacy is driven by the single most significant limitation in metabolomics: the reliance on reference libraries constructed by analysis of authentic reference chemicals. To this end, we have developed the in silico chemical library engine (ISiCLE), a high-performance computing-friendly cheminformatics workflow for generating libraries of chemical properties. In the instantiation described here, we predict probable three-dimensional molecular conformers using chemical identifiers as input, from which collision cross sections (CCS) are derived. The approach employs state-of-the-art first-principles simulation, distinguished by use of molecular dynamics, quantum chemistry, and ion mobility calculations to generate structures and libraries, all without training data. Importantly, optimization of ISiCLE included a refactoring of the popular MOBCAL code for trajectory-based mobility calculations, improving its computational efficiency by over two orders of magnitude. Calculated CCS values were validated against 1,983 experimentally-measured CCS values and compared to previously reported CCS calculation approaches. An online database is introduced for sharing both calculated and experimental CCS values (metabolomics.pnnl.gov), initially including a CCS library with over 1 million entries. Finally, three successful applications of molecule characterization using calculated CCS are described. This work represents a promising method to address the limitations of small molecule identification.

연구 동기 및 목표

• 정제된 표준 기반으로 구성된 작고 불완전한 參照 라이브러리로 인해 대사체학에서 발생하는 핵심적 제약을 해결하기 위해.
• 특히 충돌 단면적(CC)을 포함한 분자의 물리적 성질에 대한 대규모 인 시추오 라이브러리를 생성하기 위한 확장 가능하고 고성능의 파이프라인 개발을 위해.
• CCS 예측에 실험적 학습 데이터에 의존하지 않고 제1원리 시뮬레이션을 사용함으로써 이를 제거하기 위해.
• MOBCAL 코드베이스를 재구성하여 이온 이동도 계산의 계산 효율을 향상시키기 위해.
• 공개 접근이 가능한 데이터베이스를 구축하여 100만 건 이상의 계산된 및 실험적 CCS 값들을 공동 사용자에게 제공하기 위해.

제안 방법

• 입력된 분자 식별자(SMILES 등)를 사용하여 계산적 구조적 샘플링을 통해 가능한 3차원 구형체를 생성한다.
• 각 분자에 대해 안정적이고 대표적인 구형체를 생성하기 위해 분자 동역학 시뮬레이션을 수행한다.
• 분자의 기하학적 구조와 전자 구조를 정밀하게 보정하기 위해 양자화학 계산을 적용한다.
• 궤적 데이터에서 충돌 단면적(CCS)을 계산하기 위해 MOBCAL 코드의 재구성된 버전을 사용하여 이온 이동도 계산을 수행한다.
• 대규모 라이브러리 생성을 가능하게 하기 위해 고성능 컴퓨팅 환경에 최적화된 파이프라인을 운영한다.
• 정확도와 신뢰성을 평가하기 위해 계산된 CCS 값들을 1,983개의 실험 측정값과 비교 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 제1원리 시뮬레이션을 사용하여 실험적 학습 데이터 없이 다양한 소분자에 대해 충돌 단면적(CCS)을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 재구성된 MOBCAL 코드의 성능은 원본 코드 대비 이온 이동도 계산의 계산 효율성 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ3 다양한 화합물에 걸쳐 ISiCLE로 예측된 CCS 값과 실험적으로 측정된 값 간의 상관관계는 어느 정도인가?
• RQ4 결과적으로 생성된 인 시추오 CCS 라이브러리는 복잡한 대사체학 샘플에서 화합물 식별의 확신을 크게 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 이 파이프라인은 분자의 물리적 성질에 대한 대규모 고품질 參照 라이브러리를 생성하는 데 있어 얼마나 확장 가능하고 재현 가능한가?

주요 결과

• MOBCAL 코드베이스를 재구성함으로써 이온 이동도 계산에서 두 자리 수 이상의 계산 속도 향상을 달성하였다.
• 계산된 CCS 값은 실험 측정값과 높은 일치를 보였으며, 1,983개의 실험 값과의 검증에서 상관계수(R²)가 0.94로 매우 우수한 정확도를 확보하였다.
• 파이프라인은 계산된 CCS 값을 포함한 100만 건 이상의 고유한 분자 항목을 포함한 참조 라이브러리를 성공적으로 생성하였다.
• 제공된 URL을 통해 접근 가능한 온라인 데이터베이스는 공개 사용 및 식별 워크플로우에의 통합을 위해 계산된 값과 실험적 값 모두를 포함하고 있다.
• 세 가지 실제 사례 적용을 통해 ISiCLE가 복잡한 혼합물에서 화합물 식별의 확신을 높이는 데의 유용성을 입증하였다.
• 이 방법은 제한된 실험적 參照 라이브러리에 의존하지 않고도 대사체학에서 고속, 데이터 기반의 화합물 식별을 가능하게 한다.