[논문 리뷰] Large-scale simulation of RNA macroevolution by an energy-dependent fitness model

Sheng Guo, Li‐San Wang외 1명|ArXiv.org|2009. 12. 11.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 33인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 RNA 2차 구조 자유 에너지를 통해 적합도를 모델링하는 대규모 RNA 매큐오진화 시뮬레이터인 rnasim을 소개한다. 이는 구조적 적합도에 조건화된 돌연변이-선택 동역학을 가능하게 하며, 특히 최소비용 원리 및 우도 기반 방법을 통한 계통수 재구성에서 실제 데이터에 더 가까운 통계적 복잡도를 갖는 시퀀스를 생성함으로써 ROSE 및 Seq-Gen을 능가한다.

ABSTRACT

Simulated nucleotide sequences are widely used in theoretical and empirical molecular evolution studies. Conventional simulators generally use fixed parameter time-homogeneous Markov model for sequence evolution. In this work, we use the folding free energy of the secondary structure of an RNA as a proxy for its phenotypic fitness, and simulate RNA macroevolution by a mutation-selection population genetics model. Because the two-step process is conditioned on an RNA and its mutant ensemble, we no longer have a global substitution matrix, nor do we explicitly assume any for this inhomogeneous stochastic process. After introducing the base model of RNA evolution, we outline the heuristic implementation algorithm and several model improvements. We then discuss the calibration of the model parameters and demonstrate that in phylogeny reconstruction with both the parsimony method and the likelihood method, the sequences generated by our simulator, rnasim, have greater statistical complexity than those by two standard simulators, ROSE and Seq-Gen, and are close to empirical sequences.

연구 동기 및 목표

• 유전체-표형-적합도 관계를 포함하는 실제적인 대규모 RNA 매클로진화 시뮬레이터를 개발하는 것.
• RNA 2차 구조 자유 에너지의 함수로서 적합도를 모델링하여, 위치 의존성 및 구조적 제약 조건을 반영하는 것.
• 실제 데이터에 더 가까운 통계적 복잡도를 갖는 시퀀스를 시뮬레이션하여 계통수 재구성 정확도를 향상시키는 것.
• 실제 기준 데이터를 사용하여 모델 파라미터를 校정하고, 표준 시뮬레이터(ROSE, Seq-Gen)와의 성능을 검증하는 것.
• 분자 진화 및 계통수 추론 방법 테스트를 위한 자유로운 사용이 가능한 효율적인 C++ 구현(rnasim)을 제공하는 것.

제안 방법

• 적합도는 근접 이웃 모델의 열역학적 파ameters를 사용하여 RNA 2차 구조의 접힘 자유 에너지로 계산된다.
• 돌연변이 고정은 자유 에너지 변화에 기반한 선택에 의해 결정되며, 선택 강도는 효과적 인구 크기(N) 및 에너지 최적값(E_opt)에 의해 조절된다.
• 시뮬레이터는 두 단계 과정을 사용한다: (1) 돌연변이율에 따라 돌연변이를 가진 시퀀스 생성, (2) 적합도 차이에 기반한 선택을 통해 고정 확률 결정.
• 구조적 적합도에 조건화된 히우리스틱 알고리즘이 비균일하고 위치 의존적인 돌연변이율을 구현하여 전역 치환 행렬을 피한다.
• 모델 파라미터(예: 감마 형상, 삽입-삭제 분포, 치환율)는 관측된 쌍별 일치도를 맞추기 위해 실제 시퀀스 데이터를 사용하여 校정된다.
• PAUP*를 사용하여 최소비용 원리 및 우도 기준을 모두 적용하여 계통수 재구성 평가를 수행하며, 트리 공간 다양성과 수렴도는 RF 거리 및 MDS 시각화를 통해 분석된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 에너지 의존적 적합도 모델은 기존의 마르코프 기반 시뮬레이터보다 실제 데이터에 더 가까운 통계적 복잡도를 갖는 RNA 시퀀스를 생성할 수 있는가?
• RQ2 RNA 2차 구조 자유 에너지를 적합도의 대체 지표로 포함할 경우, 시뮬레이션된 매클로진화 역학의 현실성은 어떻게 향상되는가?
• RQ3 최소비용 원리 및 우도 기준 모두에서 rnasim은 ROSE 및 Seq-Gen을 얼마나 능가하는가?
• RQ4 구조적 제약 조건과 적합도 기반 선택이 시뮬레이션 데이터 세트의 진화적 복잡성 표현에 얼마나 기여하는가?
• RQ5 rnasim 시뮬레이터는 실제 시퀀스 분산 패atters와 정렬 특성을 실질적으로 반영하는 시퀀스를 생성할 수 있는가?

주요 결과

• rnasim 시뮬레이터는 최소비용 원리 및 우도 기준 모두에서 ROSE 및 Seq-Gen보다 더 높은 통계적 복잡도를 갖는 시퀀스를 생성한다.
• 지속적 분기 길이 校정 후, rnasim에서 생성된 시퀀스는 갭이 있는지 여부에 관계없이 실제 기준 시퀀스의 ±1.0% 이내의 쌍별 일치도를 보인다.
• 자유 에너지 변화에 기반한 rnasim의 적합도 기반 선택 메커니즘은 비균일하고 위치 의존적인 돌연변이 역학을 생성하여 생물학적 제약 조건을 더 잘 반영한다.
• rnasim 시퀀스를 사용한 계통수 재구성은 MDS 시각화를 통해 1,000회의 반복에서 Robinson-Foulds 거리의 분포를 기준으로 더 다양한 트리 공간과 더 나은 수렴을 보였다.
• rnasim 프로그램은 삽입-삭제 분포 및 치환율 이질성과 같은 실제 시퀀스 특성을 성공적으로 재현하였으며, 삽입-삭제 크기의 힘의 법칙 분포(빈도: 0.5963, 0.1836 등)를 보였다.
• 이 시뮬레이터는 리눅스용 오픈소스 C++ 소프트웨어로 제공되어 분자 진화 및 계통수 추론 방법의 재현 가능한 테스트를 가능하게 한다.