[논문 리뷰] Learning a Continuous Representation of 3D Molecular Structures with Deep Generative Models

Matthew Ragoza, Tomohide Masuda외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 17.

Machine Learning in Materials Science참고 문헌 34인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 원자 밀도 격자와 새로운 피팅 알고리즘을 사용하여 연속적인 잠재 표현을 기반으로 3차원 분자의 구조를 학습하는 최초의 딥 생성 모델을 제시한다. 이 모델은 생성된 분자에서 90% 이상의 유효성을 달성하며, 잠재 공간 내부 보간과 조건부 생성을 통해 다양한 약물 유사 구조를 탐색할 수 있다.

ABSTRACT

Machine learning in drug discovery has been focused on virtual screening of molecular libraries using discriminative models. Generative models are an entirely different approach that learn to represent and optimize molecules in a continuous latent space. These methods have been increasingly successful at generating two dimensional molecules as SMILES strings and molecular graphs. In this work, we describe deep generative models of three dimensional molecular structures using atomic density grids and a novel fitting algorithm for converting continuous grids to discrete molecular structures. Our models jointly represent drug-like molecules and their conformations in a latent space that can be explored through interpolation. We are also able to sample diverse sets of molecules based on a given input compound and increase the probability of creating valid, drug-like molecules.

연구 동기 및 목표

• 기존 라이브러리의 한계를 넘어서 화학적 공간을 탐색할 수 있도록, 3차원 분자 구조의 연속적이고 저차원적인 잠재 표현을 학습하는 딥 생성 모델을 개발하는 것.
• 2차원 생성 모델(예: SMILES, 분자 그래프)의 한계를 극복하기 위해 3차원 공간 정보와 구조적 다양성을 유지하는 것.
• 연속적인 원자 밀도 격자를 기반으로 정확한 결합과 기하학적 구조를 갖는 이산적인 유효한 3차원 분자 구조로의 변환을 신뢰성 있게 수행하는 새로운 최적화 알고리즘을 설계하는 것.
• 화학적으로 유효하고 약물 유사성을 갖는 분자를 생성할 수 있는 능력을 평가하며, QED 점수 향상 및 합성 어려움 감소 등의 개선된 성질을 확보하는 것.
• 단백질 결합 틈새를 기반으로 한 목표 분자의 조건부 생성을 가능하게 하여, 구조 조건부 3차원 약물 설계의 길을 열어가는 것.

제안 방법

• 3차원 분자 구조를 원자 밀도 격자로 표현하여, 효율적인 컨볼루션 처리와 순열 불변 학습을 가능하게 한다.
• 기계적 잠재 공간으로 분자 밀도를 인코딩하고 디코딩하기 위해 변분 오토에인드로이저(Variational Autoencoders, VAEs)와 오토에인드로이저(Autoencoders, AEs)를 훈련한다.
• 연속적인 밀도 격자에서 이산적인 원자 좌표와 결합 유형으로 매핑하는 새로운 원자 피팅 알고리즘을 개발하여 기하학적 및價수 규칙 준수를 보장한다.
• 지역적 밀도 패턴과 원자 유형 기반으로 공유 결합을 식별하고 추가하는 결합 추가 알고리즘을 적용하여 구조의 정확도를 향상시킨다.
• L2 재구성 손실과 정규화(예: VAEs에서의 KL 발산)를 조합한 하이브리드 손실 함수를 사용하여 일반화 능력과 다양성을 향상시킨다.
• 화학적으로 정보가 반영된 원자 유형 할당(예: 혼성화 상태, 형식 전하)을 통합하여 결합 예측 및 분자 재구성의 정확도를 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 원자 밀도 격자를 사용하여 딥 생성 모델이 3차원 분자 구조의 연속적이고 분리된 잠재 표현을 학습할 수 있는가?
• RQ2 새로운 피팅 알고리즘이 연속적인 잠재 표현을 화학적으로 유효하고 결합 및 기하학적 구조가 올바른 3차원 분자 구조로 신뢰성 있게 변환할 수 있는가?
• RQ3 입력 데이터와 비교해 볼 때, 모델이 다각적이고 약물 유사성을 갖는 분자를 얼마나 잘 생성할 수 있는가(예: QED, 합성 어려움)?
• RQ4 훈련 분포와 다소 다를 경우 모델의 성능은 어떻게 저하되며, 재구성 실패의 원인은 무엇인가?
• RQ5 모델을 조건부 생성, 예를 들어 단백질 결합 틈새를 기반으로 리간드를 생성하는 데로 확장할 수 있는가?

주요 결과

• 모델는 생성된 분자 중 90% 이상가 유효성을 확보하여 3차원 분자 구조에 대한 딥 생성 모델링의 가능성을 입증한다.
• VAE 사후 분포 샘플링 결과, 입력 분자보다 더 높은 QED 점수를 기록하여 더 약물 유사성을 갖는 화합물을 성공적으로 생성한 것으로 나타났다.
• 입력 분자를 저차원 RMSD(0.1 Å 이하)로 재구성했으며 원자 유형 복원 정확도는 98%에 도달했지만, 분포 외부의 분자에서는 재구성 품질이 크게 떨어졌다.
• VAE 사후 분포 샘플링 결과, 입력 유사도와 관계없이 안정적인 합성 어려움 점수를 유지하여 새로운 다각적인 구조를 생성하는 데 있어 강건성을 보였다.
• 표준 AE는 분포 내 분자에서는 거의 완벽한 재구성 성능를 보였지만, 다양한 또는 유사하지 않은 입력에서는 실패했으며, 이는 생성 모델의 일반화 능력 향상의 필요성을 시사한다.
• 결합 추가 알고리즘은 실제 분자와 Tanimoto 유사도 0.82를 기록했으며, 현재의 원자 유형 할당 체계의 한계로 인해 향상 여지가 있음을 시사한다.