[논문 리뷰] Learning to design drug-like molecules in three-dimensional space using deep generative models

Yibo Li, Jianfeng Pei외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 04. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 46인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 L-Net을 소개하며, 이는 3D 좌표(수소 원자 포함)를 직접적으로 생성하는 새로운 엔드 투 엔드 딥 생성 모델이다. 이 모델은 순차적으로 분자의 구조를 구축함으로써 회전 및 이동에 대해 불변성을 유지하는 방식으로 작동한다. 모델은 높은 약물 유사성과 구조적 타당성을 달성하며, 몬테카를로 트리 서치(MCTS)와 결합할 경우 기존 약물과 유사한 결합 모드와 친화도를 보이는 ABL1 키나제 억제제를 성공적으로 설계한다.

ABSTRACT

Recently, deep generative models for molecular graphs are gaining more and more attention in the field of de novo drug design. A variety of models have been developed to generate topological structures of drug-like molecules, but explorations in generating three-dimensional structures are still limited. Existing methods have either focused on low molecular weight compounds without considering drug-likeness or generate 3D structures indirectly using atom density maps. In this work, we introduce Ligand Neural Network (L-Net), a novel graph generative model for designing drug-like molecules with high-quality 3D structures. L-Net directly outputs the topological and 3D structure of molecules (including hydrogen atoms), without the need for additional atom placement or bond order inference algorithm. The architecture of L-Net is specifically optimized for drug-like molecules, and a set of metrics is assembled to comprehensively evaluate its performance. The results show that L-Net is capable of generating chemically correct, conformationally valid, and highly druglike molecules. Finally, to demonstrate its potential in structure-based molecular design, we combine L-Net with MCTS and test its ability to generate potential inhibitors targeting ABL1 kinase.

연구 동기 및 목표

• 후처리 단계나 추가 알고리즘에 의존하지 않고도 약물 유사 화합물의 3D 분자 구조를 직접 생성할 수 있는 딥 생성 모델을 개발하는 것.
• 기존 3D 분자 생성 방법의 한계를 해결하기 위해 단순한 분자에 집중하거나 다중 구성 요소 및 비미분 가능한 단계를 필요로 하는 방법들에 대한 개선을 위한 것.
• 화학적 밸런스 상태, 화학적 혼성 상태, 고리 우선 순회 전략과 같은 도메인 특화 화학 지식을 신경망 아키텍처에 통합하여 화학적 타당성을 향상시키기 위한 것.
• 강화 학습 기법(예: MCTS)과의 엔드 투 엔드 통합을 가능하게 하여 3D 공간에서 목표 지향적 분자 설계를 수행하기 위한 것.
• ABL1 키나제를 표적으로 삼는 억제제를 생성함으로써, 모델의 잠재적 역할을 기반으로 한 약물 발견에 있어 구조 기반의 가능성을 입증하는 것.

제안 방법

• L-Net은 분자를 원자와 결합을 단계적으로 추가함으로써 3D 좌표 공간에서 구조를 구축하는 자동회귀적 그래프 기반 생성 접근법을 사용한다.
• 모델은 국소 좌표계를 활용하여 회전 및 이동에 대한 불변성을 강제함으로써 생성 과정 중 기하학적 일관성을 유지한다.
• 소프트MADE는 원자 위치의 분포를 모델링하여 연속적인 3D 좌표에서의 미분 가능하고 안정적인 학습을 가능하게 한다.
• 화학적 밸런스 상태와 혼성 상태는 모델 입력의 일부로 명시적으로 인코딩되어 국소 구조 정확도를 향상시킨다.
• 학습 중에 의 intensional 노이즈를 주입하여 모델의 강건성을 향상시키고 원자 위치의 오류를 수정할 수 있도록 한다.
• 고리 우선 순회 전략을 도입하여 고리 형성을 우선시하는 '전문가 경로'를 생성함으로써 안정적이고 약물 유사한 스케일드를 생성할 수 있는 능력을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 생성 모델이 후처리나 추가 알고리즘 없이 엔드 투 엔드 방식으로 고급 3D 분자 구조를 직접 생성할 수 있는가?
• RQ2 3D 분자 생성을 위한 신경망에서 기하학적 불변성(회전 및 이동)을 효과적으로 강제할 수 있는가?
• RQ3 명시적인 화학 지식(예: 밸런스 상태, 혼성 상태, 고리 형성)이 생성된 분자의 화학적 타당성과 약물 유사성에 어느 정도 기여하는가?
• RQ4 모델이 강화 학습(MCTS 등)과 효과적으로 통합되어 목표 단백질 틈새에서 원하는 상호작용을 갖는 분자를 생성할 수 있는가?
• RQ5 기존의 2D 또는 간접적 3D 생성 방법과 비교할 때, 구조 정확성과 약물 유사성 측면에서 모델의 성능은 어떠한가?

주요 결과

• L-Net은 단일 엔드 투 엔드 프로세스를 통해 화학적으로 타당하고 구조적으로 타당하며 높은 약물 유사성을 갖춘 분자를 전체 3D 좌표(수소 원자 포함)로 성공적으로 생성한다.
• 3D 구조 품질에 특화된 종합적인 평가 지표를 통해 검증된 결과, 모델은 유리한 약물 유사성 특성을 갖춘 분자를 높은 성능으로 생성한다.
• MCTS와 결합했을 때, L-Net은 아스시미비브와 유사한 상호작용 패tern(예: E481과의 핵심 수소 결합 포함)을 보이는 ABL1 키나제 틈새에 결합하는 분자를 생성했다.
• 그림 20f에 나타난 생성 분자의 예측 결합 친화도는 국소 최적화 후 -9.6 kcal/mol이었으며, 아스시미비브와 동일한 친화도를 보였다.
• 노이즈 주입 및 고리 우선 순회 전략을 통해 모델은 입력 노이즈에 대한 강건성과 다양한 분자 스케일드로의 일반화 능력을 입증했다.
• 계층적 그래프 풀링 및 언풀링 메커니즘은 메모리 사용량을 크게 감소시켜 수소 원자를 포함한 생성 과정에서도 효율적인 학습과 추론을 가능하게 했다.