[논문 리뷰] Leveraging binding-site structure for drug discovery with point-cloud methods

Vincent Mallet, Carlos Oliver외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 28.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 단백질 결합 부위의 3D 구조를 활용하여 잠재 화학 공간 내에서 리간드 선호도를 예측하는 포인트 클라우드 기반 딥러닝 모델인 TarLig을 소개한다. 데이터 정렬 및 증강 기법을 적용함으로써 TarLig는 표준 3D CNN보다 뛰어난 성능을 달성하여 리간드 생성 및 가상 스크리닝을 더 효과적으로 이끌 수 있으며, 잠재 공간 차원에서 평균 분산을 2배로 감소시켰다.

ABSTRACT

Computational drug discovery strategies can be broadly placed in two categories: ligand-based methods which identify novel molecules by similarity with known ligands, and structure-based methods which predict molecules with high-affinity to a given 3D structure (e.g. a protein). However, ligand-based methods do not leverage information about the binding site, and structure-based approaches rely on the knowledge of a finite set of ligands binding the target. In this work, we introduce TarLig, a novel approach that aims to bridge the gap between ligand and structure-based approaches. We use the 3D structure of the binding site as input to a model which predicts the ligand preferences of the binding site. The resulting predictions could then offer promising seeds and constraints in the chemical space search, based on the binding site structure. TarLig outperforms standard models by introducing a data-alignment and augmentation technique. The recent popularity of Volumetric 3DCNN pipelines in structural bioinformatics suggests that this extra step could help a wide range of methods to improve their results with minimal modifications.

연구 동기 및 목표

• 리간드 기반 및 구조 기반 약물 발굴 간 격차를 메우기 위해 리간드 공간 예측에 결합 부위 기하학적 구조를 통합한다.
• 리간드 기반 방법이 결합 부위 정보를 忽시하는 데서 비롯하는 한계와, 구조 기반 방법이 알려진 리간드에 의존하는 데서 비롯하는 문제를 해결한다.
• 기존에 알려진 활성 리간드에 대한 사전 지식 없이 단지 결합 부위의 3D 구조만을 사용하여 새로운 고친결리간드를 탐색할 수 있는 모델을 개발한다.
• 잠재 리간드 공간 내에서 활성 리간드가 풍부한 영역을 식별함으로써 화학 공간 탐색의 효율성과 커버리지 향상을 도모한다.
• 3D CNN 성능 향상을 위해 단순하면서도 효과적인 데이터 정렬 및 증강 전략을 도입한다.

제안 방법

• 3D 결합 부위를 포인트 클라우드로 표현하고, 데이터 정렬 및 증강을 통한 회전 불변 학습을 구현한 3D 컨volution 신경망(3D-CNN)을 사용한다.
• 모델에 입력하기 전에 결합 부위 포인트 클라우드를 표준화하기 위해 회전 및 이동 정렬 단계를 적용함으로써 특징 학습을 향상시킨다.
• 7개의 컨volution 레이어와 2개의 완전 연결 레이어를 갖춘 딥러닝 모델을 훈련하여, 결합 부위 구조에 기반한 리간드의 잠재 임bedding을 예측한다.
• 공결정화 복합체로부터의 의미 있는 결합 부위 표현을 학습하기 위해 자기지도 대비 학습 목표를 사용한다.
• 학습된 잠재 공간을 활용해 활성 리간드가 풍부한 영역을 식별함으로써 타겟 가상 스크리닝을 가능하게 한다.
• DUDE 데이터베이스를 사용하여 평가하며, 예측에 비해 활성 물질과 가짜 물질 간의 풍부도 요인 및 거리 기반 순위를 측정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 3D 결합 부위 포인트 클라우드로 훈련된 딥러닝 모델이 활성 화합물이 풍부한 리간드 공간 내 의미 있는 영역을 예측할 수 있는가?
• RQ2 데이터 정렬 및 증강 기법이 표준 체적 CNN에 비해 3D-CNN의 일반화 능력과 성능 향상에 기여하는가?
• RQ3 활성 리간드에 대한 사전 지식 없이도 단지 결합 부위의 구조만으로 새로운 리간드 탐색을 얼마나 효과적으로 이끌 수 있는가?
• RQ4 잠재 공간 내 분산 감소는 무작위 샘플링과 비교해 어떻게 나타나며, 이는 화학 공간 커버리지에 어떤 함의를 갖는가?
• RQ5 모델의 예측 결과를 활용해 알려진 활성 물질보다 가짜 물질보다 더 가까운 화합물을 순위 매김함으로써 가상 스크리닝을 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• TarLig는 랜덤 샘플링 대비 잠재 공간 내 각 차원에서 평균 분산을 2배로 감소시켜 고결합 친화도 리간드 영역의 커버리지 향상에 기여한다.
• 모델의 예측 거리가 알려진 활성 리간드까지의 평균 제곱오차(MSE)는 0.13으로, 랜덤 기준선인 0.2보다 낮아 활성 영역의 효과적인 국소화를 보여준다.
• DUDE 데이터베이스의 대부분의 타겟에서 측정 가능한 풍부도 요인을 달성하여, 예측된 영역이 활성 화합물보다 가짜 물질보다 더 가까운 것으로 나타났다.
• 데이터 정렬 및 증강 단계는 표준 3D-CNN과 3D 스테이블 CNN에 비해 뛰어난 성능을 보이며, 3D 형태 표현에 있어 그 가치를 입증한다.
• 결합 부위 구조만으로 한 번의 예측을 수행할 수 있어, 계산 비용이 많이 드는 도킹 또는 반복 스크리닝에 대한 확장 가능한 대안을 제공한다.
• 잠재 공간 임베딩은 리간드 생성 및 최적화와 같은 후속 작업을 지원할 수 있도록 충분히 구조화되어 있으며, 대규모 구조 데이터에 대한 자기지도 사전 훈련 가능성도 있다.