[논문 리뷰] MathDL: Mathematical deep learning for D3R Grand Challenge 4

Duc Duy Nguyen, Kaifu Gao외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 85인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 미분기하학, 대수적 위상수학, 그래프 이론을 통합하여 단백질-리간드 복합체의 저차원, 회전 및 이동 불변 표현을 생성하는 수학적 딥러닝 프레임워크인 MathDL을 제시한다. 이 방법은 BACE 리간드의 자세 예측에서 1위를 차지했고, Cathepsin S 화합물에 대한 친화도 순위 매기기와 자유 에너지 예측에서 뛰어난 성능을 보였으며, 스피어만 상관계수 0.73을 기록하고 모든 제출물 중에서 가장 낮은 중심화된 RMSE를 기록했다.

ABSTRACT

We present the performances of our mathematical deep learning (MathDL) models for D3R Grand Challenge 4 (GC4). This challenge involves pose prediction, affinity ranking, and free energy estimation for beta secretase 1 (BACE) as well as affinity ranking and free energy estimation for Cathepsin S (CatS). We have developed advanced mathematics, namely differential geometry, algebraic graph, and/or algebraic topology, to accurately and efficiently encode high dimensional physical/chemical interactions into scalable low-dimensional rotational and translational invariant representations. These representations are integrated with deep learning models, such as generative adversarial networks (GAN) and convolutional neural networks (CNN) for pose prediction and energy evaluation, respectively. Overall, our MathDL models achieved the top place in pose prediction for BACE ligands in Stage 1a. Moreover, our submissions obtained the highest Spearman correlation coefficient on the affinity ranking of 460 CatS compounds, and the smallest centered root mean square error on the free energy set of 39 CatS molecules. It is worthy to mention that our method for docking pose predictions has significantly improved from our previous ones.

연구 동기 및 목표

• 단백질-리간드 상호작용을 스케일러블하고 물리 기반의 표현으로 구현하여 핵심적인 물리적 및 화학적 특징을 포착하면서도 차원을 감소시키는 것.
• 고급 수학적 표현을 사용하여 가상 스크리닝에서 리간드 자세 예측, 결합 친화도 순위 매기기 및 자유 에너지 추정의 정확도를 향상시키는 것.
• 伝통적인 스코어링 함수와 3D 딥러닝 모델의 한계를 극복하기 위해 기하학적, 위상수학적, 그래프 이론적 불변량을 딥러닝 아키텍처에 통합하는 것.
• 미분기하학, 대수적 위상수학, 그래프 이론을 통합하여 약물 발견 분야의 생분자 모델링을 위한 통합된 프레임워크를 구축하는 것.
• 다양한 화학적 데이터셋에 대해 D3R 그랜드 챌린지 4에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하는 것, 특히 친화도 순위 매기기와 자유 에너지 예측에서의 성능 향상

제안 방법

• 이 방법은 3차원 단백질-리간드 복합체에서 곡률 기반 기술자를 추출하기 위해 미분기하학을 활용하여 회전 및 이동 불변 표현을 가능하게 한다.
• 대수적 위상수학을 사용하여 분자의 다중 척도 위상 불변량을 포착하는 영구 위상 특징을 계산한다.
• 대수적 그래프 이론은 분자의 결합 구조에서 유도된 그래프 기반 불변량을 구성하여 전자적 및 공간적 상호작용을 인코딩한다.
• 이러한 수학적 표현은 생성적 적대적 네트워크(GANs)를 사용한 자세 생성과 친화도 예측을 위한 컨volutional 네트워크(CNNs)에 융합된다.
• 확장 가능하고 저차원의 특징을 종단 간 딥러닝 모델에 통합하여 계산 비용을 감소시키면서도 물리적 의미를 유지한다.
• 이 방법은 자동화되고 계산적으로 효율적이며, 고성능 컴퓨팅 환경을 활용해 D3R GC4의 모든 작업을 약 일주일 내에 완료한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 미분기하학, 대수적 위상수학, 그래프 이론에서 유도된 저차원, 회전 및 이동 불변 수학적 표현이 가상 스크리닝에서 리간드 자세 예측의 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 다양한 수학적 프레임워크의 통합이 단백질-리간드 결합 친화도 순위 매기기의 예측 능력을 향상시키는 데 어느 정도 기여하는가?
• RQ3 D3R GC4와 같은 벤치마크 도전 과제에서 기존의 머신러닝 및 스코어링 함수 방법과 비교해 본다면, 제안된 수학적 딥러닝 프레임워크는 어떤가?
• RQ4 MathDL 프레임워크가 생성한 자세 예측의 품질이 후속 친화도 예측 정확도와 상관관계를 가지는가?
• RQ5 이 프레임워크는 Cathepsin S 데이터셋처럼 높은 구조적 다양성을 지닌 다양한 화학 공간으로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• MathDL 모델은 D3R GC4의 스테이지 1a에서 BACE 리간드의 자세 예측에서 1위를 차지하여 이전 방법들에 비해 상당한 향상을 이룬 바 있다.
• Cathepsin S의 친화도 순위 매기기에서 최고의 제출 결과는 스피어만 상관계수 0.73를 기록했으며, 참가자 중에서 가장 높은 수준이었다.
• 39개의 CatS 분자에 대한 자유 에너지 예측에서 중심화된 평균제곱근오차(RMSEc)가 가장 낮아 절대 결합 에너지 추정의 정확도가 뛰어났다.
• 미분기하학, 대수적 위상수학, 그래프 이론의 특징을 통합한 모델 BP2는 CatS와 BACE 양 데이터셋에서 친화도 예측에서 가장 뛰어난 성능을 보였다.
• 자세 예측 모델인 DM4는 CatS에서 다른 모델들을 능가했고, DM1은 BACE에서 가장 효과적이었으며, 이는 과제에 따라 적합한 모델 선택의 타당성을 보여주었다.
• 자세 예측의 품질과 후속 친화도 예측 정확도 사이에 강한 상관관계가 존재함을 입증하여, 수학적 표현의 일관성을 검증하였다.