[논문 리뷰] Mathematical analysis of a mouse experiment suggests little role for resource depletion in controlling influenza infection within host

Hasan Ahmed, Mia Moore외 4명|arXiv (Cornell University)|2017. 05. 07.

Influenza Virus Research Studies참고 문헌 28인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 쥐에서의 생체 내 데이터를 수학적으로 모델링하여 인플루엔자 감염을 조절하는 데 표적 세포 감소가 핵심이라는 가설에 도전한다. 높은 바이러스 복제량이 비례하지 않게 높은 감염 수준을 유도하는 관찰된 감염 동역학은 자원 고갈에 의존하는 모델과 모순되며, 오히려 선천성 인터페론 매개 저항이 감염 제거에 주요 역할을 한다는 것을 지지한다.

ABSTRACT

How important is resource depletion (e.g. depletion of target cells) in controlling infection within a host? And how can we distinguish between resource depletion and other mechanisms that may contribute to decline of pathogen load or lead to pathogen clearance? In this paper we examine data from a previously published experiment. In this experiment, mice were infected with influenza virus carrying a green fluorescent protein reporter gene, and the proportion of lung epithelial cells that were influenza infected was measured as a function of time. Three inoculum dose groups - 10^4 PFU, 10^6 PFU and 10^7 PFU - were used. The proportion of cells infected was estimated to be about 21 (95% confidence interval: 14-32) fold higher in the highest dose group than in the lowest dose group with the middle dose group in between. We show that this pattern is highly inconsistent with a model where target cell depletion is the principal means of controlling infection, and we argue that such a pattern constitutes a reasonable criterion for rejecting many resource depletion models. A model with an innate interferon response that renders susceptible cells resistant fits the data reasonably well. This model suggests that target cell depletion is only a minor factor in controlling natural influenza infection.

연구 동기 및 목표

• 감염을 조절하는 데 있어 표적 세포 감소의 역할을 평가하기 위해.
• 쥐 모델에서의 실험 데이터가 자원 고갈을 병원체 조절의 주요 메커니즘으로 지지하는지 확인하기 위해.
• 특히 선천성 인터페론 반응을 포함한 대안적 메커니즘들을 자원 고갈 모델과 비교하기 위해.
• 관찰된 감염 동역학을 바탕으로 자원 고갈 모델을 기각할 수 있는 정량적 기준을 수립하기 위해.
• 감염 기간 동안 인플루엔자 바이러스 부하 감소에 기여하는 주요 생물학적 메커니즘을 규명하기 위해.

제안 방법

• 세 가지 바이러스 접종 용량(10^4, 10^6, 10^7 PFU)을 사용한 공개된 쥐 실험 데이터를 바탕으로 바이러스 감염 동역학에 대한 분석적 모델링을 수행하였다.
• 각 용량군에서 시간에 따른 감염 세포 비율과 95% 신뢰구간을 추정하였다.
• 관찰된 감염 패턴을 자원 고갈 모델(예: 표적 세포 제한)의 예측과 비교하였다.
• 감염에 취약한 세포를 일시적으로 저항성으로 만드는 선천성 인터페론 반응을 포함한 모델을 개발하고 데이터에 적합시켰다.
• 모델 적합도 평가 및 관찰된 자료와 일치하지 않는 모델 기각을 위한 통계 기준을 적용하였다.
• 정량적 기준 적용: 표적 세포 감소가 주요 메커니즘이라면 높은 접종 용량에서 피크 감염 수준이 낮아야 하는데, 이는 데이터와 정면으로 배치된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 더 높은 바이러스 접종 용량에서 감염 비율이 증가하는 관찰 결과는 표적 세포 감소가 주요 조절 메커니즘이라는 가설을 지지하는가, 아니면 반박하는가?
• RQ2 자원 고갈 기반 모델에 비해 인터페론 매개 저항에 기반한 모델이 실험 데이터를 더 잘 설명할 수 있는가?
• RQ3 감염 동역학을 바탕으로 자원 고갈 모델을 기각하는 데 사용할 수 있는 정량적 기준은 무엇인가?
• RQ4 표적 세포 감소는 쥐 모델에서 자연적인 인플루엔자 감염 조절에 얼마나 중요한가?
• RQ5 폐 상피세포에서 관찰된 감염의 시간 경과에 가장 부합하는 메커니즘은 무엇인가?

주요 결과

• 10^7 PFU 군에서의 감염 폐 상피세포 비율은 10^4 PFU 군보다 21배 높았으며(95% 신뢰구간: 14–32), 이는 감염에 비선형적이고 용량 의존적인 증가를 나타낸다.
• 이러한 패턴은 표적 세포 감소가 감염 조절의 주요 메커니즘이라는 모델과 매우 부합하지 않으며, 높은 용량에서 피크 감염 수준이 낮아야 하는 예측과 배치된다.
• 감염에 취약한 세포를 일시적으로 저항성으로 만드는 선천성 인터페론 반응을 포함한 모델은 데이터를 합리적으로 잘 맞춘다.
• 데이터는 표적 세포 감소가 쥐 모델에서 자연적인 인플루엔자 감염 조절에 미치는 영향이 미미하다는 것을 시사한다.
• 관찰된 감염 동역학은 이 시스템에서 자원 고갈 메커니즘이 지배적이지 않다는 강력한 증거를 제공한다.
• 이 연구는 자원 고갈 모델을 기각하는 데 사용할 수 있는 정량적 기준—즉, 높은 접종 용량에서 감염 비율이 비례하지 않게 증가하는 것—을 수립하였다.