[논문 리뷰] Mathematical Modelling of Allergy and Specific Immunotherapy: Th1-Th2-Treg Interactions

Fridolin Groß, G Metzner외 1명|arXiv (Cornell University)|2010. 03. 04.

Allergic Rhinitis and Sensitization참고 문헌 17인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 Th1-Th2 수학적 모델에 조절성 T세포(Treg)와 그들이 분비하는 사이토카인을 포함시켜 확장하였으며, 특정 알레르겐에 대한 면역요법의 성공 여부가 유지기 시작 전 고용량 알레르겐 주사에 달려 있음을 입증하였다. 모델은 빠르고 고용량의 항원 노출이 Treg 확장과 Th2 억제를 가장 효과적으로 유도함을 보여주며, 이는 러시 프로토콜이 전통적 프로토콜보다 더 이르게 치료 효과를 나타내는 이유를 설명한다.

ABSTRACT

Regulatory T cells (Treg) have recently been identified as playing a central role in allergy and during allergen-specific immunotherapy. We have extended our previous mathematical model describing the nonlinear dynamics of Th1-Th2 regulation by including Treg cells and their major cytokines. We hypothesize that immunotherapy mainly acts on the T cell level and that the decisive process can be regarded as a dynamical phenomenon. The model consists of nonlinear differential equations which describe the proliferation and mutual suppression of different T cell subsets. The old version of the model was based upon the Th1-Th2 paradigm and is successful in describing the "Th1-Th2 switch" which was considered the decisive event during specific immunotherapy. In recent years, however, the Th1-Th2 paradigm has been questioned and therefore, we have investigated a modified model in order to account for the influence of a regulatory T cell type. We examined the extended model by means of numerical simulations and analytical methods. As the modified model is more complex, we had to develop new methods to portray its characteristics. The concept of stable manifolds of fixed points of a stroboscobic map turned out to be especially important. We found that when including regulatory T cells, our model can describe the events in allergen-specific immunotherapy more accurately. Our results suggest that the decisive effect of immunotherapy, the increased proliferation of Treg and suppression of Th2 cells, crucially depends on the administration of high dose injections right before the maintenance phase sets in. Empirical protocols could therefore be improved by optimizing this step of therapy.

연구 동기 및 목표

• 고전적 Th1-Th2 이론이 특정 알레르겐에 대한 면역요법을 설명하는 데 한계를 보일 때 이를 보완하기 위해 조절성 T세포(Treg)를 통합하는 것.
• 비선형 미분방정식을 사용하여 면역요법 기간 동안 Th1, Th2, Treg 세포 간의 동적 상호작용을 모델링하는 것.
• 기본 프로토콜과 러시 프로토콜 간의 차이가 면역내성 유도의 시기와 효능에 어떤 영향을 미치는지 조사하는 것.
• Treg에 의한 Th2 반응 억제가 가장 효과적으로 시작되는 치료의 핵심 단계를 특정하는 것.
• T세포 집단의 동역학에 기반하여 면역요법 프로토콜을 최적화하기 위한 이론적 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• Th1, Th2, Treg 세포 간의 증식과 상호 억제를 기술하는 비선형 상미분방정식 시스템을 수립하였다.
• Treg 세포가 분비하는 IL-10과 TGF-β를 포함한 사이토카인 피드백 루프를 통합하여 면역 억제 기능을 모델링하였다.
• 주기적인 주사 프로토콜을 분석하고 동역학 시스템의 안정된 固定点을 식별하기 위해 스트로보스코픽 맵을 적용하였다.
• 다양한 용량 증량 스케줄을 가진 전통적 및 러시 면역요법 프로토콜의 결과를 비교하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행하였다.
• 안정 다변수 이론과 같은 분석 도구를 사용하여 장기적 행동과 치료적 평형 상태로의 수렴 특성을 규명하였다.
• Ruëff 등(2000)의 실험 데이터와 치료 시기, 세포 농도 변화의 임상 관찰에 기반해 모델의 매개변수를 校정하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Treg 세포를 포함시킴으로써 고전적 Th1-Th2 모델과 비교할 때 특정 알레르겐에 대한 면역요법의 예측 동역학이 어떻게 변화하는가?
• RQ2 고용량 알레르겐 투여가 치료 중 Treg 확장과 Th2 억제를 유도하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 동일한 유지기 단계를 가진 바에도 러시 프로토콜이 전통적 프로토콜보다 더 이르게 치료 효과를 나타내는 이유는 무엇인가?
• RQ4 모델은 Treg에 의한 조절 작용의 결과로 관찰된 Th1/Th2 비율의 변화를 설명할 수 있는가?
• RQ5 Treg 세포가 Th2 반응을 억제하기 시작하는 치료의 핵심 시점은 언제인가?

주요 결과

• 모델은 유지기 시작 시 고용량 알레르겐 주사가 치료 성공에 결정적인 순간임을 입증하였으며, 이는 빠른 Treg 증식을 유도하기 때문이다.
• 러시 프로토콜에서는 Treg 세포가 이미 t = 5주차에 Th2 세포를 초월하기 시작하는 반면, 전통적 프로토콜에서는 t = 20주차에야 그와 같은 전환점이 나타난다.
• 다른 시작 시점에도 불구하고, 두 프로토콜 모두 유지기 동안 동일한 안정된 주기적 궤적으로 수렴하여 동일한 최종 결과를 보였다.
• 치료 기간 동안 Th1/Th2 비율이 증가하여 Th1 우세로의 전환을 암시하며, 임상 연구에서 관찰된 'Th1-Th2 전환' 현상과 일치한다.
• 모델은 상호 조절 이론을 지지하며, 고용량 항원 노출이 Treg 확장을 유도하고, 그로 인해 Th2 기반 알레르기 반응이 억제됨을 보여준다.
• 스트로보스코픽 맵과 안정 다변수 분석을 활용하여 시스템 내의 핵심 전이, 특히 면역내성에 해당하는 안정 고정점을 식별할 수 있었다.