[논문 리뷰] Mechanobiological regulation of bone remodeling -- Theoretical development of a coupled systems biology-micromechanical approach

Stefan Scheiner, Peter Pivonka외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 01. 12.

Cellular Mechanics and Interactions참고 문헌 42인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 신호전달(예: RANK-RANKL-OPG, TGF-β)과 미세기계적 변형 에너지 밀도를 통합하여 골다공리아 및 무용 상태에서 관찰되는 골 구성 및 기계적 성질의 변화를 재현하는, 복합적인 시스템 생물학-미세기계 모델을 제시한다. 이 모델은 기계적 자극과 세포 활동 간의 기계적 연관성을 잘 설명하며, 골다공리아 및 무용 상태에서의 골 형성과 분해를 조절하는 메커니즘을 잘 반영한다.

ABSTRACT

Bone remodeling involves the coordinated removal of bone by osteoclasts and addition of bone by osteoblasts, a process that is modulated by the prevailing mechanical environment. In this paper a fully coupled model of bone remodeling is developed, based on coupling a bone cell population model with a micromechanical homogenization scheme of bone stiffness. While the former model considers biochemical regulatory mechanisms between bone cells such as the RANK-RANKL-OPG pathway and action of TGF-β, the latter model allows for accurate upscaling of the mechanical properties of bone. Importantly, we consider bone remodeling as being controlled proportionally to the microscopic strain energy density, on the observation scale where the sensing of the mechanical loading takes place, estimated by means of continuum micromechanics-based strain concentration. This approach allows to address two fundamental questions of bone biology: (i) How do biochemical changes influence bone remodeling and so affect the composition and mechanical properties of bone? and (ii) What mechanisms are responsible for mechanoregulation of bone remodeling? Numerical studies highlight the conceptual advantage of this new approach compared to conventional phenomenological models. It is demonstrated that the proposed model is able to simulate changes of the bone constituent volume fractions that are in qualitative agreement with experimental observations for osteoporotic and disuse syndromes.

연구 동기 및 목표

• 기계적 부하가 세포 신호전달 및 미세기계적 특성과 연결되는 메커니즘 모델을 개발하기 위해.
• 기존의 현상학적 모델에서 부족한 생물학적 조절과 기계적 스케일업을 통합하여 격차를 메우기 위해.
• 생물학적 및 기계적 자극에 의해 유도된 골 세포 활동의 변화가 골 구성 및 강성에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 골다공리아 및 무용 위축과 같은 병적 골 리모델링 상태를 생물학적·기계적으로 일관된 프레임워크로 시뮬레이션하기 위해.

제안 방법

• osteoclast 및 osteoblast 활동을 시뮬레이션하기 위해 골 세포 집단 모델을 사용하며, RANK-RANKL-OPG 및 TGF-β 신호전달 경로를 포함한다.
• 세포 수준에서 조직 수준으로 골의 기계적 성질을 상향 스케일링하기 위해 미세기계적 균질화 기법을 적용한다.
• 모델은 미세기계학적 연속체 기반의 변형 농축을 통해 유도된 미세기계적 변형 에너지 밀도를 리모델링의 주요 기계적 조절자로 사용한다.
• 생물학적 조절과 기계적 감지 간의 결합은 리모델링 속도가 국소 변형 에너지 밀도에 비례하도록 함으로써 달성된다.
• 세포 수준의 생물학적 동역학과 조직 수준의 기계적 거동을 피드백 루프를 통해 통합하여 골 형성 및 분해 속도를 조절한다.
• 병적 상태에서 골 부피 분율 변화의 실험적 경향을 재현할 수 있는지 평가하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RANK-RANKL-OPG 및 TGF-β 경로의 생물학적 변화가 골 리모델링과 조직 구성에 미치는 영향는 무엇인가?
• RQ2 미세기계적 척도에서 변형 에너지 밀도는 골 리모델링의 기계적 조절에 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 세포 신호전달과 미세기계적 균질화를 통합함으로써 기존 현상학적 모델에 비해 골 리모델링 예측이 어떻게 향상되는가?
• RQ4 모델은 골다공리아 및 무용 증후군에서 관찰되는 골 부피 분율의 정성적 변화를 재현할 수 있는가?
• RQ5 세포 수준 및 조직 수준에서 골 리모델링의 기계적 조절 메커니즘은 무엇인가?

주요 결과

• 모델은 골다공리아 및 무용 증후군에서 관찰된 실험 결과와 정성적으로 일치하는 골 구성 성분의 부피 분율 변화를 성공적으로 시뮬레이션한다.
• 기계적 조절자로 변형 에너지 밀도를 통합함으로써 기계적 부하가 리모델링 속도에 미치는 영향를 정확하게 표현할 수 있다.
• 세포 수준의 생물학적 신호전달과 미세기계적 자극 간의 연결을 통해 복합적인 시스템 생물학-미세기계 모델은 기존의 현상학적 모델에 비해 개념적 우수성을 보인다.
• 기계적 부하가 변형 에너지 밀도를 통해 감지될 때, 골 분해와 형성의 균형을 조절하는 데 중심적인 역할을 한다는 점을 모델이 입증한다.
• 시뮬레이션 결과는 기계적 환경가 세포 과정의 변형 의존적 활성화를 통해 골 리모델링을 직접 조절한다는 가설을 지지한다.
• 병적 리모델링 패턴을 재현할 수 있는 능력은 이 모델이 골 질환 및 치료 개입 연구에 활용될 잠재력을 지닌다는 것을 시사한다.