[논문 리뷰] Model-Robust Inference for Clinical Trials that Improve Precision by Stratified Randomization and Covariate Adjustment

Bingkai Wang, Ryoko Susukida외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 10. 30.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 19인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 임상 시험에서 층화된 랜덤화와 공변량 조정을 조합한 모델에 강건한 추정기들을 개발하여, 연속형, 이진형, 사건 발생 시간 결과에 대해 모델 오Specification에 관계없이 일致하고 점차적으로 정규분포를 따르는 추론을 보장한다. 이는 누락 데이터가 무작위로 누락된 경우에도 성립한다. 주요 기여는 두 방법의 정밀도 향상 효과를 완전히 반영한 분산 추정기로, 실제 임상 시험에서 분산 감소율이 1%에서 36%에 이르는 것으로 입증되었다.

ABSTRACT

Two commonly used methods for improving precision and power in clinical trials are stratified randomization and covariate adjustment. However, many trials do not fully capitalize on the combined precision gains from these two methods, which can lead to wasted resources in terms of sample size and trial duration. We derive consistency and asymptotic normality of model-robust estimators that combine these two methods, and show that these estimators can lead to substantial gains in precision and power. Our theorems cover a class of estimators that handle continuous, binary, and time-to-event outcomes; missing outcomes under the missing at random assumption are handled as well. For each estimator, we give a formula for a consistent variance estimator that is model-robust and that fully captures variance reductions from stratified randomization and covariate adjustment. Also, we give the first proof (to the best of our knowledge) of consistency and asymptotic normality of the Kaplan-Meier estimator under stratified randomization, and we derive its asymptotic variance. The above results also hold for the biased-coin covariate-adaptive design. We demonstrate our results using three completed, phase 3, randomized trial data sets of treatments for substance use disorder, where the variance reduction due to stratified randomization and covariate adjustment ranges from 1% to 36%.

연구 동기 및 목표

• 임상 시험에서 층화된 랜덤화와 공변량 조정의 정밀도 향상 효과를 통합적으로 활용하지 못하는 문제를 해결한다.
• 임의의 회귀 모델 오Specification 하에서도 유효한 모델에 강건한 추론 방법을 제공한다.
• 기존 이론을 사건 발생 시간 결과까지 확장하여, 층화된 랜덤화 하에서 케플란-마이어 추정기의 점차적 정규분포 성질을 처음으로 증명한다.
• 층화와 공변량 조정을 모두 반영한 일致적이고 모델에 강건한 분산 추정기를 개발하여 통계적 검정력 향상을 도모한다.
• 중독 치료를 위한 세 개의 완료된 3a상 임상 시험을 활용하여 본 방법의 실용적 영향을 입증한다.

제안 방법

• 층화된 랜덤화와 공변량 조정 하에서 모델에 강건한 추정기의 점근적 성질(일致성 및 점차적 정규분포)을 도출한다.
• 모델 오Specification에 강건하고, 층화와 공변량 조정의 분산 감소 효과를 완전히 반영한 분산 추정기를 제안한다.
• 연속형, 이진형, 사건 발생 시간 결과에 적용하며, 누락 데이터가 무작위로 누락된 경우(MAR)의 처리도 포함한다.
• 편향된 동을 활용한 공변량 적응형 랜덤화 설계로 결과를 확장하여, 다른 랜덤화 방법에 대해서도 유효성을 보장한다.
• 층화된 랜덤화 하에서 케플란-마이어 추정기의 이론적 근거를 제공하고, 그 점근적 분산 공식을 유도한다.
• 실제로 NIDA 자금 지원을 받은 세 개의 3a상 임상 시험 데이터를 활용해 방법을 구현하고 검증하였으며, R 함수를 공개하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 층화된 랜덤화와 공변량 조정을 통합한 모델에 강건한 추정기들이 모델 오Specification 하에서도 일치하고 점차적으로 정규분포를 따르는 추론을 달성할 수 있는가?
• RQ2 층화된 랜덤화 하에서 케플란-마이어 추정기의 점근적 분산은 무엇이며, 이를 일관적으로 추정할 수 있는가?
• RQ3 실제 임상 시험에서 층화와 공변량 조정을 통합적으로 적용할 경우 분산 감소는 어느 정도 이루어지는가?
• RQ4 분산 추정에서 층화를 忽시할 경우, 특히 생존 결과에 대해 추론에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 층화 변수가 데이터에 존재하지 않을 경우, 제안된 분산 추정기가 유의수준 제어를 유지할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 모델에 강건한 추정기들은 임의의 회귀 모델 오Specification 하에서도 일치하고 점차적으로 정규분포를 따르며, 작업 모델이 잘못되었더라도 유효한 추론을 보장한다.
• 분산 추정기는 층화와 공변량 조정의 정밀도 향상 효과를 완전히 반영하여, 실제 시험 데이터에서 분산 감소율이 1%에서 36%에 이르는 것으로 입증되었다.
• 층화된 랜덤화 하에서 케플란-마이어 추정기의 경우, 본 논문이 처음으로 점근적 정규분포 성질을 증명하고, 그 정확한 점근적 분산 공식을 도출하였다.
• 이 방법은 편향된 동을 활용한 랜덤화 설계 하에서도 유효하여, 더 넓은 범위의 공변량 적응형 랜덤화 절차에 적용 가능성을 확장한다.
• 층화 변수가 데이터에 존재하지 않을 경우, 분산 추정기는 점근적으로 보수적으로 작용하여 유의수준 제어를 유지한다.
• 추정기와 분산 공식을 구현한 R 함수는 공개되어 있어, 임상 시험 분석에서의 실용적 적용을 가능하게 한다.