[논문 리뷰] Modeling coupled transcription, translation and degradation and miRNA-based regulation of this process

Alexander N. Gorban, Andreï Zinovyev외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 04. 26.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 4인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다중리보솜의 복잡성을 극복하기 위해 뭉친 상태와 리보솜 풀 변수를 사용하여 전사, 번역 및 mRNA 분해를 결합한 단순화된 화학적 동역학 모델을 제시한다. 기본 모델을 해석적으로 풀어 내재된 이중안정성(인트리닉 비스테이빌리티)을 입증하고, 세포 증식이 없는 조건에서 단백질 합성을 유지하기 위해 필요한 최소 리보솜 임계값을 예측한다.

ABSTRACT

Protein synthesis is one of the most fundamental biological processes, which consumes a significant amount of cellular resources. Despite existence of multiple mathematical models of translation, varying in the level of mechanistical details, surprisingly, there is no basic and simple chemical kinetic model of this process, derived directly from the detailed kinetic model. One of the reasons for this is that the translation process is characterized by indefinite number of states, thanks to existence of polysomes. We bypass this difficulty by applying a trick consisting in lumping multiple states of translated mRNA into few dynamical variables and by introducing a variable describing the pool of translating ribosomes. The simplest model can be solved analytically under some assumptions. The basic and simple model can be extended, if necessary, to take into account various phenomena such as the interaction between translating ribosomes, limited amount of ribosomal units or regulation of translation by microRNA. The model can be used as a building block (translation module) for more complex models of cellular processes. We demonstrate the utility of the model in two examples. First, we determine the critical parameters of the single protein synthesis for the case when the ribosomal units are abundant. Second, we demonstrate intrinsic bi-stability in the dynamics of the ribosomal protein turnover and predict that a minimal number of ribosomes should pre-exists in a living cell to sustain its protein synthesis machinery, even in the absence of proliferation.

연구 동기 및 목표

• 다중리보솜의 복잡성에도 불구하고 핵심 역학을 포착할 수 있는 전사, 번역 및 mRNA 분해의 기본적이고 해석적으로 풀 수 있는 동역학 모델을 개발하기 위해.
• 다중리보솜 상태의 무한한 상태 수 문제를 해결하기 위해 번역된 mRNA 상태를 뭉치고 리보솜 풀을 추적하기 위해.
• 리보솜-리보솜 상호작용, 제한된 리보솜 가용성 및 miRNA 기반 조절을 포함한 모델을 확장하기 위해.
• 모델이 더 큰 세포 과정 시뮬레이션에서 모듈러 구성 요소로서의 유용성을 입증하기 위해.
• 세포 증식과 무관하게 단백질 합성 기계의 지속 가능성이 가능한 조건을 조사하기 위해.

제안 방법

• 리보솜에 결합된 다수의 mRNA 상태를 상태 공간 복잡성을 줄이기 위해 단일 동적 변수로 통합한다.
• 번역 활동을 추적하기 위해 번역 중인 리보솜 풀을 별도의 변수로 도입한다.
• 전사, 번역 및 분해에 대해 질량작용 속도 법칙 기반의 상미분 방정식 시스템을 유도한다.
• 핵심 모델을 리보솜이 풍부한 조건에서 해석적으로 풀 수 있도록 단순화된 가정을 적용한다.
• 리보솜 농도 효과, 제한된 리보솜 가용성 및 miRNA 매개 mRNA 분해를 포함한 모델을 확장한다.
• 모델을 사용해 동역학을 시뮬레이션하고 안정성 분석을 수행하며, 특히 리보솜 단백질 순환을 중심으로 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 리보솜 단위가 풍부한 조건에서 단일 단백질 합성의 핵심 매개변수는 무엇인가?
• RQ2 리보솜 가용성이 단백질 합성 동역학의 안정성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 내재된 조절 조건 하에서 리보솜 단백질 순환에서 내재된 이중안정성이 발생할 수 있는가?
• RQ4 세포 증식이 없는 조건에서 단백질 합성을 유지하기 위해 필요한 최소 리보솜 수준은 무엇인가?
• RQ5 miRNA 기반 조절은 핵심 전사-번역-분해 프레임워크에 어떻게 통합될 수 있는가?

주요 결과

• 리보솜이 풍부한 조건에서 가정을 적용함으로써 기본 모델은 해석적으로 풀 수 있으며, 단백질 합성 동역학을 직접 분석할 수 있다.
• 모델은 리보솜 단백질 순환에서 내재된 이중안정성을 드러내며, 동일한 매개변수 조건에서 다수의 안정 상태 존재 가능성을 시사한다.
• 세포 증식 없이도 단백질 합성 기계를 유지하기 위해 사전 존재하는 최소 리보솜 수가 필수적임을 예측한다.
• 모델은 리보솜 제한성과 리보솜-리보솜 상호작용이 번역 효율성에 미치는 영향을 성공적으로 포착한다.
• miRNA 기반 조절의 통합은 가능하며, 이는 분해 메커니즘으로서 이 프레임워크에 통합될 수 있다.
• 이 모델은 더 큰 스케일의 세포 과정 모델링을 위한 견고하고 해석적으로 접근 가능한 모듈로 기능한다.