[논문 리뷰] Multi-cancer molecular signatures and their interrelationships

Wei‐Yi Cheng, Tai-Hsien Ou Yang외 4명|arXiv (Cornell University)|2013. 06. 11.

Epigenetics and DNA Methylation참고 문헌 26인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 12개의 종양 유형에서 The Cancer Genome Atlas (TCGA) pancan12 데이터셋에 대해 데이터 마이닝 알고리즘을 적용하여, mRNA, microRNA, DNA 메틸화 및 단백질 활성에 걸쳐 18개의 전암종 분자 서명을 규명하였다. 주요 기여는 미세분열 안정성(CIN), 메세닉 발달(MES), 면역 세포 유입(LYM) 등 기존의 특징들 외에 혈관신생(angiogenesis)과 암성 복합체 관련 흡인점 서명을 포함한 새로운 서명을 포함한 공통된 분자 패턴의 발견으로, 이는 암 간의 공통된 생물학적 메커니즘을 시사하며 다수의 암 진단 및 치료법 개발 가능성을 제시한다.

ABSTRACT

Although cancer is known to be characterized by several unifying biological hallmarks, systems biology has had limited success in identifying molecular signatures present in in all types of cancer. The current availability of rich data sets from many different cancer types provides an opportunity for thorough computational data mining in search of such common patterns. Here we report the identification of 18 "pan-cancer" molecular signatures resulting from analysis of data sets containing values from mRNA expression, microRNA expression, DNA methylation, and protein activity, from twelve different cancer types. The membership of many of these signatures points to particular biological mechanisms related to cancer progression, suggesting that they represent important attributes of cancer in need of being elucidated for potential applications in diagnostic, prognostic and therapeutic products applicable to multiple cancer types.

연구 동기 및 목표

• 다양한 종양 유형 간 공통되는 분자 패턴을 대규모 다오미크스 데이터를 통해 규명하기 위해.
• 암의 하위형 분류에 의존하지 않는 전암종 분자 서명을 발견하기 위해.
• 이러한 서명이 암 진행과 관련된 근본적인 생물학적 과정을 반영하는지 확인하기 위해.
• 향후 생물학적 및 임상 연구를 위한 공통된 분자 서명의 포괄적 목록을 제공하기 위해.
• 공통된 분자 메커니즘에 기반한 다수의 암 진단, 예후 및 치료 도구 개발을 촉진하기 위해.

제안 방법

• TCGA의 12개 종양 유형에서 mRNA, microRNA, DNA 메틸화 및 단백질 활성 데이터에 대해 반복적인 데이터 마이닝 알고리즘을 적용하여 공명성 분자 패턴인 '흡인점 메타유전자'를 규명하였다.
• 서명 강도 지표를 사용하여 가장 두드러진 전암종 서명을 순위 매기고 검증하여 데이터셋 간의 강건성을 확보하였다.
• 다양한 유전자 또는 마커의 공조적 발현을 통해 서명을 식별하였으며, 최소한의 사전 생물학적 제약 조건을 적용하였다.
• 기존에 보고된 서명(CIN, MES, LYM)의 존재를 확인하고, chr8q24.3 암성 복합체 및 MHC Class II와 같은 유전자 집합 서명을 포함한 새로운 서명을 발견하였다.
• Synapse 호스팅 데이터를 활용하여 각 서명에 대한 공통 순서 정렬된 유전자 목록을 생성하여 커뮤니티 접근성과 검증을 가능하게 하였다.
• 표본 분류나 사전 정의된 경로에 의존하지 않는 공조 발현 패턴에 초점을 맞춘 시스템 생물학적 접근을 사용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 히스토논 하위형에 관계없이 여러 종양 유형에 걸쳐 일관되게 존재하는 분자 서명은 무엇인가?
• RQ2 발견된 전암종 서명은 염색체 불안정성 또는 면역 세포 침투와 같은 알려진 암의 생물학적 특징과 일치하는가?
• RQ3 혈관신생 또는 특정 암성 복합체와 관련된 새로운 분자 서명은 비지도 데이터 마이닝을 통해 다양한 암에서 감지될 수 있는가?
• RQ4 이러한 서명의 강도는 mRNA, miRNA, 메틸화, 단백질 활성 등의 다양한 분자 층에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 이러한 서명은 다수의 암 진단 또는 치료 응용을 위한 기초로 활용될 수 있는가?

주요 결과

• 이 연구는 15개의 흡인점 메타유전자와 chr8q24.3 암성 복합체 및 MHC Class II 집합과 같은 3개의 유전자적으로 공지된 서명을 포함하여 총 18개의 전암종 분자 서명을 규명하였다.
• 기존에 보고된 3개의 서명(CIN, MES, LYM)이 모든 18개 서명 중에서 가장 강력하여, 이들이 전암종에서의 관련성을 확인하였다.
• 혈관신생과 관련된 새로운 내피세포 서명(END)이 발견되었으며, VEGFR2 및 CD34와 같은 마커와 공조 발현되었다.
• MHC Class II 및 GIMAP 유전자 집합 서명은 LYM 메타유전자와 강하게 연관되어 있어, 공통된 면역 미세환경 조절 메커니즘을 시사한다.
• 전암종 chr8q24.3 암성 복합체는 높은 서명 강도와 암 간 일관된 공조 발현을 보이며 주요 흡인점 메타유전자로 확인되었다.
• 상위 순위의 miRNA 흡인점으로는 mir-509(점수 0.899), mir-144(0.890), mir-127(0.854)가 포함되어 있어, 암 간 공조적 miRNA 조절이 이루어지고 있음을 시사한다.