[논문 리뷰] N-body Information Theory (NbIT) Analysis of Rigid-Body Dynamics in Intracellular Loop 2 of the 5-HT2A Receptor

Michael V. Levine, Jose Manuel Perez‐Aguilar외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 06. 18.

Receptor Mechanisms and Signaling참고 문헌 23인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 단백질 2차 구조에서 집합적 강체운동 역학을 정량화하기 위해 새로운 N-body 정보이론(NbIT) 프레임워크를 도입한다. 이를 통해 5-HT2A 수용체의 세포내 loop 2(IL2)에 대해 마이크로초 분자역학 시뮬레이션을 적용한다. 결과적으로, 수용체 활성화와 관련된 기능적 역학과 연관된 상이한 기능적 역학을 보여주는, 5-HT가 존재할 경우와 존재하지 않을 경우 IL2의 나선 구조가 상당히 다른 상관 운동을 보임을 밝혀냈다.

ABSTRACT

Rigid-body motions of protein secondary structure are often implicated in mecha-nisms of protein function. In GPCRs, evidence suggests that intracellular loop 2 (IL2) contains a segment characterized as a helix when the activated receptor trig-gers downstream signaling. However, neither experimental nor computational methods are readily available to assess quantitatively the degree of collective mo-tions in such secondary structure motifs of proteins. Here we describe a new el-ement of our N-body Information Theory (NbIT) framework to address this problem. To this end we introduce total intercorrelation, a measure in infor-mation theory that can be used to describe n-body correlated dynamics between multivariate distributions, such as 3-dimensional atomic fluctuations in simula-tions of proteins. We also define two additional measures, the rigid-body fraction and correlation order, which can be determined from the decomposition of the configurational entropy. Using these measures, we analyze the dynamics of IL2 in microsecond Molecular Dynamics simulations of the 5-HT2A receptor to demonstrate the powerful features of the new analysis techniques in studying the collective motion dynamics of secondary structure motifs. The analysis reveals an intriguing difference in the extent of correlated motions in the helical segment of IL2 in the presence and absence of bound 5-HT, the endogenous agonist that ac-tivates the receptor and triggers downstream signaling, suggesting that IL2 rigid-body motions can display distinct behaviors that may discriminate functional mechanism of GPCRs.

연구 동기 및 목표

• GPCR에서 특히 중요한 단백질 2차 구조에서 집합적 강체운동 역학을 평가하기 위한 정량적 방법을 개발하는 것.
• 단백질 역학 중 多변량 원자 변동에서 n-body 상관관계를 측정할 수 있는 계산 도구의 부족을 보완하는 것.
• 작용체 결합이 5-HT2A 수용체의 세포내 loop 2(IL2)에서의 상관 운동 패턴에 어떻게 영향을 미치는지 조사하는 것.
• 구성 에너지 분해를 통해 유도된 정보이론적 측정치를 사용하여 IL2의 강체운동 역학의 기능적 의미를 규명하는 것.

제안 방법

• 단백질 시뮬레이션에서 다변량 원자 변동의 n-body 상관관계를 정량화하기 위한 정보이론적 측정치인 '전체 상관관계'를 도입한다.
• 강체운동에 일치하는 운동 비율을 추정하기 위해 엔트로피 분해에서 유도된 '강체운동 비율'을 정의한다.
• 원자 변동 간의 상관관계의 계층적 구조를 기술하기 위해 '상관관계 순서'를 도입한다.
• 활성 상태(5-HT 결합) 및 비활성 상태(아포)에서 5-HT2A 수용체의 마이크로초 분자역학 시뮬레이션에 이러한 측정치를 적용한다.
• 구성 에너지 분해를 사용하여 분석을 위해 강체운동 및 내부 운동 성분을 추출한다.
• 통계역학 및 정보이론을 활용하여 2차 구조 모티프에서의 집합적 동역학을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 정보이론 원리에 기반하여 단백질 2차 구조에서 집합적 n-body 동역학을 어떻게 정량적으로 측정할 수 있는가?
• RQ2 5-HT2A 수용체의 IL2 나선 구조에서 강체운동이 활성 상태와 비활성 상태에서 얼마나 다를까?
• RQ3 정보이론적 측정치는 기존 방법으로는 탐지할 수 없는 GPCR에서 기능적으로 중요한 구조적 변화를 탐지할 수 있는가?
• RQ4 IL2의 구조적 및 동적 특성은 수용체 활성화 메커니즘과 어떻게 상관관계가 있는가?

주요 결과

• IL2의 나선 구조에서 5-HT가 존재할 경우 아포 상태에 비해 상당히 향상된 집합적 상관 운동이 관찰된다.
• 활성 상태에서 강체운동 비율이 증가하여 강체운동에 일치하는 운동 비율이 더 높다는 것을 나타낸다.
• 상관관계 순서 분석 결과 활성 상태에서는 더 구조적이고 계층적인 상관관계 패턴이 나타나, 조율된 동역학을 시사한다.
• 전체 상관관계 값은 5-HT 결합 상태에서 더 높게 나타나 활성화된 수용체에서 더 강한 n-body 상관관계를 확인한다.
• 결과적으로, IL2는 작용체 결합에 의해 기능적으로 상이한 강체운동 역학을 겪으며, 이는 후속 신호 전달을 촉진할 수 있음을 시사한다.