[논문 리뷰] Network-based methods for disease-gene prediction

Lorenzo Madeddu, Giovanni Stilo외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 02. 26.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 28인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 인간 상호작용체에서 연결성과 기능적 특징을 동시에 학습하는 네트워크 기반의 새로운 방법 RW²을 제안한다. Rich한 맥락 민감성 표현을 포괄하는 방식으로 랜덤 워크를 확장함으로써 RW²은 최신 기법들을 능가하며, 연결성만으로는 정확한 예측이 불충분하다는 점을 입증한다. 이는 희박하고 불완전한 네트워크에서 통합된 구조적 및 기능적 패턴의 중요성을 강조한다.

ABSTRACT

We predict disease-genes relations on the Human Interactome network using a methodology that jointly learns functional and connectivity patterns surrounding proteins. Contrary to other data structures, the Interactome is characterized by high incompleteness and absence of explicit negative knowledge, which makes predictive tasks particularly challenging. To exploit at best latent information in the network, we propose an extended version of random walks, named Random Watcher-Walker ($RW^2$), which is able to learn rich representations of disease genes (or gene products) features. Our method successfully compares with the best known system for disease gene prediction, and other state-of-the-art graph-based methods. We perform sensitivity analysis and apply perturbations to ensure robustness. In contrast with previous studies, our results demonstrate that connectivity alone is not sufficient to classify disease-related genes.

연구 동기 및 목표

• 인간 상호작용체의 특징이 높은 불완전성과 명시적 부정 지식의 부재를 보이는 점을 감안해 질병-유전자 관계를 예측하는 데 도전한다.
• 데이터 희소성과 상호작용체 내에서의 부정 증거 부재로 인해 실패하는 표준 그래프 기반 방법의 한계를 극복한다.
• 질병 관련 유전자 주변 국소 네트워크 이웃에서 구조적 및 기능적 패턴을 효과적으로 포착하는 방법을 개발한다.
• 연결성 특징만으로도 신뢰할 수 있는 질병-유전자 예측이 가능한지 평가하며, 네트워크 의학 분야의 가정을 도전한다.
• 구조적 변형에 대한 제안된 방법의 강건성과 핵심 초모수의 민감도를 평가한다.

제안 방법

• RW²는 전통적인 랜덤 워크를 확장하여 경로, 조직 등 기능적 애너테이션을 워크 과정에 통합함으로써 연결성과 기능적 패턴을 동시에 학습한다.
• 이 방법은 음성 샘플링을 사용하는 스킵그램 모델을 활용해 RW²에 의해 생성된 워크 내에서의 맥락 기반으로, 노드(단백질)의 조밀하고 저차원의 임베딩을 학습한다.
• 라벨 임베딩은 질병 특이적 기능을 표현하도록 훈련되어, 각 질병에 대해 노드 특징의 예측 가능한 조합을 학습할 수 있도록 한다.
• 이 접근법은 '노드의 주변'을 정의하기 위해 컨텍스트 윈도우를 사용하여 엄격한 연결성 제약 조건을 완화하고, 느슨하게 연결된 질병 모듈 탐지가 가능하도록 한다.
• 이중 단계 파이프라인을 활용한다: 첫 번째 단계에서 RW² 워크가 노드 및 라벨의 시퀀스를 생성하고, 두 번째 단계에서 신경망을 통해 이러한 시퀀스를 이용해 노드 및 라벨 임베딩을 훈련한다.
• 강건성은 네트워크 재연결 및 노드 재라벨링을 통해 테스트하며, R@1 및 표준편차와 같은 표준 지표로 성능을 측정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 연결성과 기능적 특징을 동시에 모델링하는 그래프 기반 방법이 질병-유전자 예측에서 최신 기법들을 능가할 수 있는가?
• RQ2 인간 상호작용체에서 질병 관련 유전자를 식별하는 데 연결성 패턴이 얼마나 기여하는가?
• RQ3 네트워크 재연결 및 노드 재라벨링과 같은 구조적 변형에 대해 제안된 방법의 강건성은 어떠한가?
• RQ4 이 예측 작업에서 RW² 모델의 최적 초모수(예: 임베딩 차원, 컨텍스트 윈도우 크기)는 무엇인가?
• RQ5 질병 관련 유전자들은 일반적으로 잘 연결된 모듈을 형성하는가, 아니면 상호작용체에서 느슨하게 연결된 영역에 분산되어 있는가?

주요 결과

• RW²는 질병-유전자 예측 분야에서 가장 잘 알려진 시스템과 비교해도 뛰어난 성능을 보이며, 다른 최신 기반 그래프 기반 방법보다도 뛰어나다.
• Node2Vec(N2V) 및 그래프 컨볼루션 네트워크(GCN)와 같은 연결성 전용 방법은 성능이 열악하여, 연결성 패턴만으로는 신뢰할 수 있는 질병-유전자 예측이 불충분하다는 점을 시사한다.
• 제안된 방법은 네트워크 변형에 강건하다: 재연결 시 성능 저하가 33%에 그치며, 재라벨링 시에는 2%에 그치며, 표준편차는 각각 0.0086과 0.0005로 매우 낮게 유지된다.
• 임베딩 차원이 100 이상이고 컨텍스트 윈도우 크기가 1에서 5 사이일 때 최적의 성능을 달성하여, 질병 모듈의 직경이 작다는 점을 시사한다.
• 결과는 질병 관련 유전자가 일반적으로 단일 밀도 모듈이 아니라 여러 개의 별개의 연결 성분을 형성한다는 점을 확인하며, 국소 연결성의 강한 가정을 반박한다.
• 라벨 임베딩은 성능 향상에 기여하며, 최적의 연결성과 기능적 특징 조합이 정확한 예측에 필수적임을 보여준다.