[논문 리뷰] On Gene Duplication Models for Evolving Regulatory Networks

Jakob Enemark, Kim Sneppen|ArXiv.org|2007. 04. 28.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 24인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 유전적 조절 네트워크의 스케일프리 위상 구조를 설명하기 위해 유전자 복제와 상류 영역 재조합의 확률 모델을 제안한다. 유도된 조절 링크, 형태 수, 상류 부위 돌연변이를 통합함으로써, 모델는 정체 상태에서 γ=1인 스케일프리 외부 차수 분포를 생성하며, 이는 재조합—단지 복제만으로는 아니지만—실제 데이터와 일치시키고 과도하게 넓은 차수 분포를 피하기 위해 필수적임을 보여준다.

ABSTRACT

Background: Duplication of genes is important for evolution of molecular networks. Many authors have therefore considered gene duplication as a driving force in shaping the topology of molecular networks. In particular it has been noted that growth via duplication would act as an implicit way of preferential attachment, and thereby provide the observed broad degree distributions of molecular networks. Results: We extend current models of gene duplication and rewiring by including directions and the fact that molecular networks are not a result of unidirectional growth. We introduce upstream sites and downstream shapes to quantify potential links during duplication and rewiring. We find that this in itself generates the observed scaling of transcription factors for genome sites in procaryotes. The dynamical model can generate a scale-free degree distribution, p(k)∝ 1/k^γ, with exponent γ=1 in the non-growing case, and with γ>1 when the network is growing. Conclusions: We find that duplication of genes followed by substantial recombination of upstream regions could generate main features of genetic regulatory networks. Our steady state degree distribution is however to broad to be consistent with data, thereby suggesting that selective pruning acts as a main additional constraint on duplicated genes. Our analysis shows that gene duplication can only be a main cause for the observed broad degree distributions, if there is also substantial recombinations between upstream regions of genes.

연구 동기 및 목표

• 유전자 복제와 리워이어링을 통해 유전적 조절 네트워크에서 스케일프리 위상의 기원을 설명하는 모델을 개발하기 위해.
• 상류 영역 재조합이 네트워크 위상과 차수 분포에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 복제만으로도 관측된 네트워크 특성, 예를 들어 허브 형성과 전사 인자 스케일링을 설명할 수 있는지 평가하기 위해.
• 선택적 도태가 복제 모델에서 예측한 차수 분포를 좁히는 데 어떤 역할을 하는지 평가하기 위해.
• 이론적 예측을 전사 인자 스케일링과 허브 구성에 대한 실증 데이터와 조율하기 위해.

제안 방법

• 모델은 각 유전자를 형태 수와 상류 오퍼레이터 부위의 집합으로 표현하며, 각 부위는 형태 수를 할당받아 유도된 조절 링크를 가능하게 한다.
• 진화는 세 가지 확률적 이동을 통해 진행되며, 각각의 확률은 α(유전자 및 그 상류 영역의 복제), β(형태 돌연변이), ε=1−α−β(상류 영역 돌연변이)이다.
• 상류 영역 돌연변이는 랜덤 포인트 돌연변이를 포함하며, 특히 중요한 바탕으로 서로 다른 유전자들의 상류 영역 간에 세그먼트를 교환하는 재조합 사건을 포함한다.
• 모델은 성장하는 조건과 비성장(정체 상태) 조건에서 시뮬레이션되어 차수 분포와 스케일링 행동을 분석한다.
• 차수 분포는 p(k) ∝ 1/k^γ 형태의 등급법칙을 사용하여 분석되며, γ는 시뮬레이션 데이터로부터 추정된다.
• 표준 복제 모델과 재조합 강화 모델 간의 네트워크 특성—예를 들어 내부 차수 및 외부 차수 분포, 허브 구성, 피드백 루프 빈도—를 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 복제만으로도 유전적 조절 네트워크에서 관측된 스케일프리 외부 차수 분포를 생성할 수 있는가?
• RQ2 상류 영역 재조합은 차수 분포와 네트워크 위상에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 왜 정체 상태에서 예측된 γ=1의 지수가 실증 데이터(γ≈1.5–2)와 일치하지 않는가?
• RQ4 공통 조절자를 공유하는 복제된 유전자가 얼마나 많은 진화적 유사성을 보이는가?
• RQ5 선택적 도태가 복제 모델에서 예측한 차수 분포를 좁히는 데 어떤 정도의 역할을 하는가?

주요 결과

• 비성장(정체 상태) 조건에서 모델는 γ=1인 스케일프리 외부 차수 분포를 생성하며, 이는 실증 관측치보다 넓은 분포를 보인다.
• 네트워크가 성장하는 경우, 지수는 γ>1로 증가하지만, 선택적 도태가 도입되지 않는 한 실제 데이터와 일치하기에는 여전히 너무 넓다.
• 상류 영역의 재조합—특히 세그먼트 재배열—은 네트워크 통합 속도를 높여 모델의 현실성과 실현 가능성을 크게 향상시키며, 허브 수나 외부 차수 분포에 영향을 주지 않는다.
• 빈번한 상류 재조합은 허브 단백질이 종종 유사형이 아니라는 점을 설명한다: 허브들은 복제를 통해 형성되지만, 재조합된 조절 영역에 의해 형성된다.
• 모델는 복제만으로는 관측된 네트워크 위상을 설명할 수 없으며, 과도하게 넓은 차수 분포를 피하기 위해 상당한 상류 재조합이 필수적임을 보여준다.
• 모델는 유사하게 조절되는 단백질들이 진화적으로 관련이 있어야 한다는 예측을 하고 있지만, 이는 데이터와 정면으로 배치되며, 이는 재조합이 조절 연결성과 서열 유사성 간의 관계를 끊어낸다는 것을 시사한다.