[논문 리뷰] On Genetic Correlation Estimation With Summary Statistics From Genome-Wide Association Studies

Bingxin Zhao, Hongtu Zhu|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 04.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 59인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 매우 다유전자적 또는 옴니제닉 특성에서 유전적 상관관계를 체계적으로 과소평가하는 교차 특성 다유전자 위험 점수(PRS) 추정의 근본적인 渐近적 편향을 규명하고 이를 수정한다. 저자들은 개인별 데이터가 필요 없는 GWAS 요약 통계자료에 기반한 일관된 PRS 추정기와 새로운 유전적 상관관계 추정기(유전적 상관관계 추정기)를 제안하며, 이 편향은 유전적 상관관계가 0에 수렴하는 경향을 보이며, 표본 크기 n, SNP 수 p, SNP 유전성 h²의 조합(n, p, h²)에 의해 결정되며, UK Biobank 데이터를 활용한 유한 표본 검증을 통해 이를 입증한다.

ABSTRACT

Cross-trait polygenic risk score (PRS) method has gained popularity for assessing genetic correlation of complex traits using summary statistics from biobank-scale genome-wide association studies (GWAS). However, empirical evidence has shown a common bias phenomenon that highly significant cross-trait PRS can only account for a very small amount of genetic variance (<i>R</i>² can be &lt;1%) in independent testing GWAS. The aim of this paper is to investigate and address the bias phenomenon of cross-trait PRS in numerous GWAS applications. We show that the estimated genetic correlation can be asymptotically biased toward zero. A consistent cross-trait PRS estimator is then proposed to correct such asymptotic bias. In addition, we investigate whether or not SNP screening by GWAS <i>p</i>-values can lead to improved estimation and show the effect of overlapping samples among GWAS. We analyze GWAS summary statistics of reaction time and brain structural magnetic resonance imaging-based features measured in the Pediatric Imaging, Neurocognition, and Genetics study. We find that the raw cross-trait PRS estimators heavily underestimate the genetic similarity between cognitive function and human brain structures (mean R2=1.32%), whereas the bias-corrected estimators uncover the moderate degree of genetic overlap between these closely related heritable traits (mean R2=22.42%). Supplementary materials for this article, including a standardized description of the materials available for reproducing the work, are available as an online supplement.

연구 동기 및 목표

• 매우 높은 유의성의 교차 특성 PRS가 강한 유전적 오버랩이 있음에도 불구하고 유전적 분산의 1% 미만을 설명하는 지속적인 경험적 현상에 대응하기 위해.
• 다유전자 또는 옴니제닉 구조에서 PRS 기반 유전적 상관관계 추정이 渐近적으로 0으로 향하는 이론적 근거를 제시하기 위해.
• 모르는 수의 유전자적 원인 SNP 수에 영향을 받지 않는 일관된 PRS 추정기를 개발하기 위해.
• 개인별 데이터가 필요 없이 오직 GWAS 요약 통계자료에만 의존하는 새로운 유전적 상관관계 추정기를 제안하기 위해.
• p-값을 통한 SNP 선별 및 GWAS 데이터셋 간 겹침 샘플이 추정 정확도와 편향에 미치는 영향을 조사하기 위해.

제안 방법

• 모든 p개 SNP를 포함하는 다유전자 모델 하에서 PRS 추정의 이론적 분석을 수행하여, 渐近적 편향이 원인 SNP 수 m과 무관하게 (n, p, h²)에만 의존함을 보임.
• 고차원 설정에서 비유전자 SNP의 영향을 보정함으로써 渐近적 편향을 제거하는 일관된 PRS 추정기의 유도.
• 두 세트의 GWAS 요약 통계자료를 기반으로 한 새로운 유전적 상관관계 추정기 개발. 이는 PRS 예측의 교차 특성 공분산 및 분산 성분을 활용함.
• 표본 크기와 차원이 증가하는 고차원적 渐近적 이론 적용. 이론적 조건으로서 mαβ, mα, mβ, p가 n과 함께 증가함을 가정.
• 임의 행렬 이론과 농도 불등식을 활용하여 통계검정의 渐近적 행동 및 상관관계 추정기의 행동을 유도함.
• 수치 실험과 UK Biobank 데이터 분석(뇌 백질 섬유 및 정신신경질환)을 통한 유한 표본 검증.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 왜 매우 다유전자적 특성에서 교차 특성 PRS 방법은 강한 상관관계가 있음에도 불구하고 유전적 분산의 1% 미만을 설명하는가?
• RQ2 다유전자 또는 옴니제닉 모델 하에서 PRS 기반 유전적 상관관계 추정의 渐近적 편향의 이론적 근원은 무엇인가?
• RQ3 알 수 없는 유전자적 원인 SNP 수에 영향을 받지 않는 일관된 PRS 추정기를 구성할 수 있는가?
• RQ4 GWAS p-값을 통한 SNP 선별이 고차원 설정에서 유전적 상관관계 추정의 정확도를 향상시키는가?
• RQ5 GWAS 데이터셋 간 겹침 샘플은 유전적 상관관계 추정의 편향과 분산에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 특성이 매우 다유전자적 또는 옴니제닉일 경우, 표준 교차 특성 PRS로 추정한 유전적 상관관계는 표본 크기가 크더라도 渐近적으로 0으로 수렴하는 편향을 보인다.
• PRS 추정기의 渐近적 편향은 원인 SNP 수 m과 무관하며, 표본 크기 n, SNP 수 p, SNP 유전성 h²의 조합(n, p, h²)에만 의존한다.
• 제안된 일관된 PRS 추정기는 이 渐近적 편향을 성공적으로 제거하여 고차원 설정에서 정확한 유전적 상관관계 추정이 가능하게 한다.
• 오직 GWAS 요약 통계자료에 기반한 새로운 유전적 상관관계 추정기는 동일한 渐近적 설정 하에서 일관된 추정을 달성한다.
• 수치 실험과 UK Biobank 데이터 분석을 통해 편향 보정된 PRS 추정기가 실제로 유전적 오버랩 예측의 R²를 크게 향상시키며, '사라진 유전적 오버랩' 역설을 해결함을 확인하였다.
• p-값을 통한 SNP 선별은 추정 정확도를 향상시키지 못하며, 오히려 편향을 악화시킬 수 있다. 또한 겹침 샘플은 추가적인 편향을 유발하므로 분석 시 이를 반드시 고려해야 한다.