[논문 리뷰] On the Interval-Based Dose-Finding Designs

Yuan Ji, Shengjie Yang|arXiv (Cornell University)|2017. 06. 10.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 7인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 단계 I 임상 시험을 위한 간격 기반 복합제제 설계를 소개하고 비교한다. 여기에는 iDesigns (TPI, mTPI, mTPI-2)와 IB-Designs (CCD, BOIN)가 포함되며, 이는 독성 확률 간격을 이용해 복합제제 상승을 안내한다. 시뮬레이션 연구를 통해 mTPI-2가 결정론적 의사결정 표를 통해 뛰어난 성능, 윤리적 안전성, 투명성을 보이며 CRM 및 3+3 설계를 능가함을 입증한다.

ABSTRACT

The landscape of dose-finding designs for phase I clinical trials is rapidly shifting in the recent years, noticeably marked by the emergence of interval-based designs. We categorize them as the iDesigns and the IB-Designs. The iDesigns are originated by the toxicity probability inter- val (TPI) designs and its two modifications, the mTPI and mTPI-2 designs. The IB-Designs started as the cumulative cohort design (CCD) and is recently extended by the BOIN design. We discuss the differences and similarities between these two classes of interval-based designs, and compare their simulation performance with popular non-interval designs, such as the CRM and 3+3 designs. We also show that in addition to the population-level operating characteristics from simulated trials, investigators should also assess the dose-finding decision tables from the implemented designs to better understand the per-trial and per-patient behavior. This is particularly important for nonstatisticians to assess the designs with transparency. We pro- vide, to our knowledge, the most comprehensive simulation-based comparative study on various interval-based dose-finding designs.

연구 동기 및 목표

• 두 가지 새로운 유형의 간격 기반 복합제제 설계인 iDesigns (TPI, mTPI, mTPI-2)와 IB-Designs (CCD, BOIN)를 분류하고 비교하기.
• 전통적 방법인 CRM과 3+3에 비해 간격 기반 설계의 윤리적 안전성, 정확성, 신뢰성 측면에서 성능 평가하기.
• 투명하고 해석 가능한 임상 시험 설계 평가를 위해 인구 수준의 운영 특성 외에도 의사결정 표를 함께 고려할 중요성 강조하기.
• 이론적 엄밀함, 시뮬레이션 성능, 실용적 적용 가능성의 최적 균형을 제공한다는 점에서 mTPI-2가 최고의 성능을 보임을 입증하기.
• 간단함, 투명성, 복합제제 상승 시 윤리 원칙 준수의 측면에서 간격 기반 설계—특히 mTPI-2—의 사용를 권장하기.

제안 방법

• 복합제제 설계를 iDesigns(독성 간격의 사후 확률 기반)와 IB-Designs(예상 독성율 $\hat{p}_i = x_i/n_i$와 같은 점 추정 기반)로 분류하기.
• 베이지안 추론을 사용해 독성율 $p_i$가 세 간격 $(0, p_T - \epsilon_1)$, $(p_T - \epsilon_1, p_T + \epsilon_2)$, $(p_T + \epsilon_2, 1)$ 내에 있을 확률의 사후 확률을 계산하기.
• 이 간격 확률에 기반한 의사결정 규칙 구현: 사후 확률 질량이 어디에 집중되는지에 따라 복합제제 상승, 유지, 하향 조정 결정하기.
• mTPI-2에서 의사결정 이론 프레임워크를 적용해 사후 기대 위험을 최소화함으로써 복합제제 결정 최적화하기.
• Ji와 Wang(2013)의 42개 시나리오에 기반한 시뮬레이션 연구를 통해 각 시나리오당 10,000회의 시행을 통해 PCS(정확한 선택 확률) 및 MTD 식별 비율 등 운영 특성 비교하기.
• 각 설계에 대해 의사결정 표 생성 및 분석하기. 복합제제 상승, 유지, 하향 조정 결정이 각 복합제제에서 DLT 수($x$)와 투여된 환자 수($n$)에 따라 어떻게 달라지는지 보여주기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 iDesigns(예: mTPI-2)와 IB-Designs(예: BOIN)는 복합제제 선택 정확도, 안전성, 윤리적 준수 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ2 간격 폭 파라미터($\epsilon_1$, $\epsilon_2$)는 간격 기반 설계의 의사결정 행동 및 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 의사결정 표는 인구 수준의 운영 특성만으로는 보이지 않는 바람직한 투명성과 이해 가능성 측면에서 얼마나 더 나은가?
• RQ4 mTPI-2는 CRM 및 3+3에 비해 시뮬레이션 성능과 윤리적 의사결정 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 결정론적 의사결정 표는 복잡한 복합제제 설계의 실용적 적용 및 임상의의 이해도 향상에 기여할 수 있는가?

주요 결과

• mTPI-2는 42개 시뮬레이션 시나리오 전반에서 평가된 모든 설계 중 최고의 종합적 성능를 보이며, 높은 정확한 선택 확률(PCS)과 강력한 윤리적 준수를 보인다.
• mTPI-2의 의사결정 표는 특히 $\epsilon_2$가 크고 $\epsilon_1$이 작을 경우 CRM보다 더 안전한 복합제제 상승 패턴을 보이며 과다 상승 위험을 감소시킨다.
• BOIN과 mTPI-2는 PCS 및 신뢰성 측면에서 유사한 성능를 보이지만, mTPI-2의 의사결정 규칙은 더 투명하고 이론적으로 더 탄탄하다.
• 3+3 설계는 모든 간격 기반 설계에 비해 떨어지는 성능를 보이며, 진정한 MTD를 높은 정확도로 식별하는 데서 특히 열등하다.
• CRM은 대부분의 시나리오에서 mTPI-2 및 BOIN보다 더 공격적인 경향이 있으나, 등가 간격이 오른쪽으로 기울어져 있을 경우(즉, $\epsilon_2$가 크면) 복합제제 상승 위험이 증가함에 따라 더 덜 보수적이 되어진다.
• 의사결정 표를 분석하는 것은 환자 및 시험 수준의 행동을 이해하는 데 필수적이다. 이는 집계된 시뮬레이션 결과만으로는 드러나지 않는 윤리적 및 실용적 함의를 드러낸다.