[논문 리뷰] On the validity of the stochastic quasi-steady-state approximation in open enzyme catalyzed reactions: Timescale separation or singular perturbation?

Justin Eilertsen, Santiago Schnell|arXiv (Cornell University)|2021. 03. 18.

Advanced Thermodynamics and Statistical Mechanics참고 문헌 39인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 동일한 조건에서 결정론적 QSSA를 허용하는 것과 유사하게, 개방형 마이클리스-멘텐 반응에서 확률적 준정 steady-state 근사(sQSSA)가 닫힌 경우보다 덜 정확한 이유를 조사한다. 기하학적 특이 섭동 이론을 사용하여, sQSSA의 타당성이 결정론적 극한에서의 특이 섭동 시나리오와 일치함을 보이며, 시간스케일 분리만으로도 확률적 정확도를 보장한다는 가정에 도전한다.

ABSTRACT

The quasi-steady-state approximation is widely used to develop simplified deterministic or stochastic models of enzyme catalyzed reactions. In deterministic models, the quasi-steady-state approximation can be mathematically justified from singular perturbation theory. For several closed enzymatic reactions, the homologous extension of the quasi-steady-state approximation to the stochastic regime, known as the stochastic quasi-steady-state approximation, has been shown to be accurate under the analogous conditions that permit the quasi-steady-state reduction of the deterministic counterpart. However, it was recently demonstrated that the extension of the stochastic quasi-steady-state approximation to an open Michaelis--Menten reaction mechanism is only valid under a condition that is far more restrictive than the qualifier that ensures the validity of its corresponding deterministic quasi-steady-state approximation. In this paper, we suggest a possible explanation for this discrepancy from the lens of geometric singular perturbation theory. In so doing, we illustrate a misconception in the application of the quasi-steady-state approximation: timescale separation does not imply singular perturbation.

연구 동기 및 목표

• 개방형 효소 반응에서 확률적 및 결정론적 준정상태 근사(QSSA)의 타당성 간 괴리 원인을 해결하기 위해.
• 시간스케일 분리만으로도 확률적 QSSA가 타당한지 여부를 조사하기 위해.
• 특이 섭동 이론이 아니라 QSS 다양체의 근접 불변성에 기인하는지 여부를 판단하기 위해.
• 결정론적 및 확률적 영역에서 QSSA 작동 메커니즘의 수학적 원리를 명확히 하기 위해.
• Fenichel 이론과 Tikhonov의 정리가 확률적 조건 하에서 sQSSA를 검증하는 데 어떤 역할을 하는지 평가하기 위해.

제안 방법

• 개방형 마이클리스-멘텐 메커니즘을 분석하기 위해 기하학적 특이 섭동 이론을 적용하였다.
• sQSSA 하에서 통계적 모멘트를 평가하기 위해 선형 소음 근사(LNA)를 사용하였다.
• 느린 다양체의 역학과 임계 다양체의 불변성을 분석하기 위해 Fenichel 이론을 활용하였다.
• 임계 다양체 위로 기울어진 투영 연산자를 사용하여 느린 스케일 LNA를 유도하였다.
• 빠른 및 느린 시간스케일을 분리하기 위해 ε-스케일링을 사용하여 섭동 구조를 제시하였다.
• 결정론적 극한에서 sQSSA가 특이 섭동 감소와 일치하는 조건을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 동일한 결정론적 조건에도 불구하고, 개방형 마이클리스-멘텐 반응에서 확률적 QSSA가 닫힌 경우보다 덜 타당한 이유는 무엇인가?
• RQ2 시간스케일 분리만으로도 타당한 확률적 QSSA를 보장할 수 있는가, 아니면 특이 섭동이 필수적인가?
• RQ3 특이 섭동 이론은 개방 시스템의 결정론적 극한에서 sQSSA의 정확도 향상을 설명할 수 있는가?
• RQ4 특이 섭동 메커니즘과 QSS 다양체의 근접 불변성은 확률적 모델 단순화에 미치는 영향에서 어떻게 다를까?
• RQ5 결정론적 특이 섭동 프레임워크는 어느 정도까지 확률적 영역에서 sQSSA 정확도를 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 개방형 마이클리스-멘텐 반응에서의 확률적 QSSA는 그 결정론적 대응보다 더 엄격한 조건에서만 타당하다.
• sQSSA의 타당성은 시간스케일 분리가 아니라 결정론적 극한에서의 특이 섭동 메커니즘과 일치한다.
• 특이 섭동 이론은 시간스케일 분리 외에도 sQSSA 정확도를 보장하는 핵심 요소이다.
• 개방 시스템에서는 QSSA가 순수하게 특이 섭동에 기인하는 것이 아니라, 근접 불변성의 QSS 다양체를 포함한 경쟁 메커니즘을 포함한다.
• 선형 소음 근사(LNA)는 결정론적 극한에서 특이 섭동이 일어나는 경우에만 sQSSA 정확도가 특이 섭동 시나리오와 일치함을 확인한다.
• 본 연구는 오해를 드러내며, 시간스케일 분리가 특이 섭동을 의미하지 않으며, 유일하게 특이 섭동이 신뢰할 수 있는 sQSSA를 지원함을 입증한다.