[论文解读] One-shot screening of potential peptide ligands on HR1 domain in COVID-19 glycosylated spike (S) protein with deep siamese network

Nicoló Savioli|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 37被引用 7

一句话总结

本研究提出一种单次学习西摩氏神经网络（SNN），可快速筛选靶向SARS-CoV-2刺突蛋白保守HR1结构域的肽类配体，无需依赖传统分子对接。该模型在2019-nCoV、HIV-1和埃博拉病毒序列上进行训练，达到83.29%的敏感度，并识别出肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase）为高亲和力配体，置信度达93%，提示环孢素A等PPIase抑制剂可能作为潜在抗病毒药物进行药物重定位。

ABSTRACT

The novel coronavirus (2019-nCoV) has been declared to be a new international health emergence and no specific drug has been yet identified. Several methods are currently being evaluated such as protease and glycosylated spike (S) protein inhibitors, that outlines the main fusion site among coronavirus and host cells. Notwithstanding, the Heptad Repeat 1 (HR1) domain on the glycosylated spike (S) protein is the region with less mutability and then the most encouraging target for new inhibitors drugs.The novelty of the proposed approach, compared to others, lies in a precise training of a deep neural network toward the 2019-nCoV virus. Where a Siamese Neural Network (SNN) has been trained to distingue the whole 2019-nCoV protein sequence amongst two different viruses family such as HIV-1 and Ebola. In this way, the present deep learning system has precise knowledge of peptide linkage among 2019-nCoV protein structure and differently, of other works, is not trivially trained on public datasets that have not been provided any ligand-peptide information for 2019-nCoV. Suddenly, the SNN shows a sensitivity of $83\%$ of peptide affinity classification, where $3027$ peptides on SATPdb bank have been tested towards the specific region HR1 of 2019-nCoV exhibiting an affinity of $93\%$ for the peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) peptide. This affinity between PPIase and HR1 can open new horizons of research since several scientific papers have already shown that CsA immunosuppression drug, a main inhibitor of PPIase, suppress the reproduction of different CoV virus included SARS-CoV and MERS-CoV. Finally, to ensure the scientific reproducibility, code and data have been made public at the following link: https://github.com/bionick87/2019-nCoV

研究动机与目标

• 通过靶向刺突蛋白中保守的HR1结构域，应对迫切的SARS-CoV-2治疗需求，该结构域突变可能性较低。
• 克服现有深度学习方法依赖公开数据集进行监督训练的局限性，而这些数据集缺乏特定的2019-nCoV配体数据。
• 开发一种单次学习方法，无需大量标注训练集，即可识别HR1的高亲和力肽类配体。
• 实现对SATPdb数据库中现有肽类的快速、计算高效的筛选，以评估其作为抗病毒药物的潜在重定位价值。
• 提供可复现的开源框架，加速发现针对SARS-CoV-2及相关冠状病毒的HR1靶向抑制剂。

提出的方法

• 在2019-nCoV、HIV-1和埃博拉病毒的蛋白序列图像上训练西摩氏卷积神经网络（SNN），以区分2019-nCoV序列与其他病毒家族序列。
• 将SARS-CoV-2刺突蛋白的HR1结构域转换为八个重叠的10个氨基酸子肽图像，每张图像大小为256×256像素。
• 将SATPdb中的3,027种肽类分别转换为256×256像素的图像，作为SNN的输入。
• 利用SNN计算每个SATPdb肽类与全部八个HR1子肽之间的成对相似度得分，然后对Sigmoid输出取平均值。
• 采用预训练的AlexNet主干网络以提升特征提取能力和敏感度，避免在大规模数据集上进行端到端训练。
• 应用单次学习策略，实现无需大量2019-nCoV配体标注数据的分类，减少过拟合并提高泛化能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 单次学习西摩氏神经网络是否能在不依赖大规模标注数据集的情况下，有效识别SARS-CoV-2 HR1结构域的高亲和力肽类配体？
• RQ2 在病毒蛋白序列上进行预训练是否能提升网络的敏感度和泛化能力，相较于从零开始训练或使用更深的网络架构？
• RQ3 在现有数据库中是否存在一种已知肽类，其对HR1结构域表现出强烈的预测亲和力，提示具有药物重定位潜力？
• RQ4 模型的预测结果是否能通过已知的生物学机制得到验证，例如PPIase抑制剂对其他冠状病毒具有已知抗病毒效应？
• RQ5 当缺乏2019-nCoV的真实配体数据时，SNN方法是否在识别配体方面优于传统监督学习方法？

主要发现

• 基于预训练AlexNet的西摩氏神经网络在区分2019-nCoV蛋白序列与HIV-1和埃博拉病毒序列方面达到83.29%的敏感度，优于未预训练的AlexNet和更深的ResNeXt模型。
• 在从SATPdb筛选的3,027种肽类中，肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase）肽类对SARS-CoV-2 HR1结构域的预测亲和力最高，置信度达93%。
• 模型性能在浅层、预训练网络上表现更优，表明在训练数据有限的情况下，简单架构优于深层网络。
• HR1与PPIase之间预测的高亲和力与现有生物学证据一致，即环孢素A（一种PPIase抑制剂）可抑制SARS-CoV和MERS-CoV在细胞培养中的复制。
• 本研究证明，即使缺乏2019-nCoV的配体结合数据，对病毒蛋白序列进行单次学习仍可有效识别有前景的配体。
• 完整代码与数据已公开发布于 https://github.com/bionick87/2019-nCoV，以确保科学可复现性，并支持进一步验证。