[논문 리뷰] Optimal first-passage time in gene regulatory networks

Khem Raj Ghusinga, Abhyudai Singh|arXiv (Cornell University)|2014. 05. 13.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 55인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 유전자 조절 네트워크에서 첫 번째 통과 시간(FPT)을 조사하며, 단백질 농도가 임계치에 도달하는 데 걸리는 시간을 모델링한다. 확률적 모델링과 시뮬레이션을 통해, 정밀한 세포 내 타이밍을 위해 필수적인 FPT 분산을 최소화하기 위해서는 자가 조절이 없어야 하며, 전사가 조절되지 않은 상태에서 번역 크기를 최소화할 경우 최적의 정밀도를 달성할 수 있음을 보여준다. 이는 라이모프라지의 리시스 타이밍과 일치한다.

ABSTRACT

The inherent probabilistic nature of the biochemical reactions, and low copy number of species can lead to stochasticity in gene expression across identical cells. As a result, after induction of gene expression, the time at which a specific protein count is reached is stochastic as well. Therefore events taking place at a critical protein level will see stochasticity in their timing. First-passage time (FPT), the time at which a stochastic process hits a critical threshold, provides a framework to model such events. Here, we investigate stochasticity in FPT. Particularly, we consider events for which controlling stochasticity is advantageous. As a possible regulatory mechanism, we also investigate effect of auto-regulation, where the transcription rate of gene depends on protein count, on stochasticity of FPT. Specifically, we investigate for an optimal auto-regulation which minimizes stochasticity in FPT, given fixed mean FPT and threshold. For this purpose, we model the gene expression at a single cell level. We find analytic formulas for statistical moments of the FPT in terms of model parameters. Moreover, we examine the gene expression model with auto-regulation. Interestingly, our results show that the stochasticity in FPT, for a fixed mean, is minimized when the transcription rate is independent of protein count. Further, we discuss the results in context of lysis time of an extit{E. coli} cell infected by a $λ$ phage virus. An optimal lysis time provides evolutionary advantage to the $λ$ phage, suggesting a possible regulation to minimize its stochasticity. Our results indicate that there is no auto-regulation of the protein responsible for lysis. Moreover, congruent to experimental evidences, our analysis predicts that the expression of the lysis protein should have a small burst size.

연구 동기 및 목표

• 비정질적인 단백질 발현 타이밍이 중요한 단백질 임계치에 도달할 때 세포 반응에 미치는 영향을 이해하기 위해.
• 고정된 평균 FPT와 임계치에서 자가 조절이 FPT의 확률적 변동성을 줄일 수 있는지 조사하기 위해.
• 고정된 평균 FPT를 유지하면서 FPT 분산을 최소화하는 최적의 전사 피드백 메커니즘을 규명하기 위해.
• 버스트 근사 이론을 초월한 현실적인 유전자 발현 모델을 사용하여 깅스피 시뮬레이션을 통해 이론적 결과를 검증하기 위해.
• 결과를 생물학적 시스템, 특히 진화적 이점이 정밀한 리시스 타이밍에 의존하는 라이모프라지 리시스 타이밍과 연결하기 위해.

제안 방법

• 전사, 번역, mRNA 분해 및 안정한 단백질을 고려한 단일세포 유전자 발현 모델을 수립하며, 단백질 버스트가 기하분포를 따른다고 가정한다.
• 재생 이론과 확률 생성 함수를 사용하여 FPT의 통계적 모멘트(평균, 분산)에 대한 해석적 표현을 유도한다.
• 단백질 농도에 따라 전사 속도가 변하는 피드백 함수를 도입하여 자가 조절을 모델링하며, 힐형 함수를 사용한다.
• 변분법을 적용하여 고정된 평균 FPT에서 FPT 분산을 최소화하는 피드백 함수를 식별하고, 피드백 함수가 항상 0일 때 최적이며 이를 증명한다.
• 비버스트 mRNA 동역학을 고려한 깅스피의 확률적 시뮬레이션 알고리즘을 사용한 몬테카를로 시뮬레이션을 통해 이론적 결과를 검증한다.
• 세 가지 경우를 비교한다: 피드백 없음, 양성 피드백, 음성 피드백이며, 평균 FPT와 임계치는 동일하게 유지한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고정된 평균 FPT와 임계치에서 자가 조절이 FPT의 확률적 변동성을 줄일 수 있는가?
• RQ2 평균 FPT와 임계치를 고정했을 때 FPT 분산을 최소화하는 최적의 피드백 함수는 무엇인가?
• RQ3 유전자 발현에서 버스트 근사 조건을 완화했을 때, 자가 조절이 없는 것이 FPT 분산 최소화에 성립하는가?
• RQ4 라임프라지 호린 단백질 발현에서 피드백의 부재가 최적의 리시스 타이밍을 위한 FPT 분산 최소화와 일치하는가?
• RQ5 버스트 크기는 FPT 분산에 어떤 영향을 미치며, 이는 라임프라지에서의 실험 관측과 일치하는가?

주요 결과

• 고정된 평균 첫 번째 통과 시간과 임계치에서, 전사 속도의 자가 조절이 없을 경우 FPT 분산이 최소화된다.
• 양성 피드백과 음성 피드백 모두 무조정 상태보다 FPT 분산을 증가시키며, 이는 타이밍의 확률적 변동성을 최소화하기 위해 부적절하다.
• 이론적 분석을 통해 FPT 분산이 최소가 되는 조건은 피드백 함수가 항상 0이 되는 경우이며, 이는 전사 속도가 단백질 농도와 무관하다는 것을 의미한다.
• 비버스트 mRNA 동역학을 고려한 깅스피 알고리즘을 사용한 시뮬레이션 결과, 여러 파rameter 조합에서 피드백이 없는 경우 FPT 분산이 가장 낮게 나타났다.
• 모델은 라임프라지 리시스 단백질의 버스트 크기가 작아야 한다고 예측하며, 이는 실험 관측된 낮은 버스트 크기와 항히놀린에 의한 감소와 일치한다.
• 라임프라지 후기 프로모터에서 피드백 조절의 부재는 진화적으로 유리하며, 이는 리시스 타이밍의 확률적 변동성을 최소화하기 때문이다. 이는 최적의 리시스 타이밍 가설을 뒷받침한다.