[논문 리뷰] Optimal strategies for fighting persistent bugs

Ole Steuernagel, Daniel Polani|arXiv (Cornell University)|2005. 12. 01.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 13인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 E. coli와 MRSA와 같은 지속성 병원체(대부분 대사적으로 활성인 활성 병원체와 잠복 상태인 휠리스터 병원체로 구성됨)를 제거하기 위한 최적의 약물 요법 전략을 설계하기 위해 다목적 최적화를 적용한다. 짧은 치료 기간 동안에는 치료 초반과 종료 직전에 농도가 높은 복용이 최적임을 발견하였으며, 장기 치료에서는 더 균일한 복용이 필요하다. 최적 전략은 치료 기간 길이에 따라 명확히 구분되는 군집을 이룬다.

ABSTRACT

Some microbial organisms are known to randomly slip into and out of hibernation, irrespective of environmental conditions [1]. In a (genetically) uniform population a typically very small subpopulation becomes metabolically inactive whereas the majority subpopulation remains active and grows. Bacteria such as E. coli, Staphylococcus aureus (MRSA-superbug), Mycobacterium tuberculosis, and Pseudomonas aeruginosa [1-3] show persistence. It can render bacteria less vulnerable in adverse environments [1, 4, 5] and their effective eradication through medication more difficult [2, 3, 6]. Here we show that medication treatment regimes may have to be modified when persistence is taken into account and characterize optimal approaches assuming that the total medication dose is constrained. The determining factors are cumulative toxicity, eradication power of the medication and bacterial response timescales. Persistent organisms have to be fought using tailored eradication strategies which display two fundamental characteristics. Ideally, the treatment time should be significantly longer than in the case of persistence with the medication uniformly spread out over time; however, if treatment time has to be limited, then the application of medication has to be concentrated towards the beginning and end of the treatment. These findings deviate from current clinical practice, and may therefore help to optimize and simplify treatments. Our use of multi-objective optimization [7] to map out the optimal strategies can be generalized to other related problems.

연구 동기 및 목표

• 활성 병원체와 대사적으로 비활성이며 약물에 내성을 보이는 휠리스터 병원체를 동시에 제거하는 데 갈등이 존재하는 문제를 해결하기 위해.
• 치료 기간과 약물 복용량을 최소화하여 부작용을 줄이는 치료 전략을 개발하기 위해.
• 치료 시간과 복용 패턴이 지속성 감염에서 제거 효율에 미치는 영향을 탐구하기 위해.
• 생명과학 분야에서 복잡한 숙주-병원체 동역학을 모델링하는 데 다목적 최적화의 유용성을 입증하기 위해.

제안 방법

• 활성 및 휠리스터 병원체 하위집단의 동역학을 기반으로 한 연속적인 미분 방정식을 사용한 병원체 동역학 모델링.
• 활성 병원체와 지속성 병원체의 제거를 균형 잡히게 하기 위해 NSGA-II 알고리즘을 사용한 다목적 최적화 적용.
• 치료 목표를 치료 종료 시 잔류 활성 병원체 및 휠리스터 병원체 수를 최소화하도록 정의.
• 일정한 총 약물 복용량을 유지하면서 치료 기간을 변화시켜 복용 전략 간의 상호 교환 관계 탐색.
• 농도 집중형 및 균일 분포형 복용 패턴을 포함한 다양한 복용 패턴에서의 치료 결과 시뮬레이션.
• 변경된 지속성 비율(예: hipQ 돌연변이 E. coli)이 치료 가능성과 최적 전략의 이동에 미치는 영향 분석.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 지속성 병원체의 활성 및 휠리스터 하위집단을 동시에 제거하기 위한 최적의 약물 복용 스케줄링 전략은 무엇인가?
• RQ2 치료 기간이 최적 복용 전략의 구조에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 단기 치료에서 초기 및 종료 시 복용을 농도 높게 집중하는 것이 균일한 복용보다 우월한가?
• RQ4 높은 지속성 E. coli 돌연변이에서 지속성 비율이 증가하면 치료 효과에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 최적 전략은 약물 민감도 및 복용 동역학의 변화에 대해 얼마나 강인한가?

주요 결과

• 짧은 치료 기간 동안 최적 전략은 치료 초반과 종료 직전에 약물을 집중적으로 복용하는 것으로, 균일하거나 중간 시점 복용은 피하는 것이 바람직하다.
• 치료 기간이 길어질수록 최적 복용 전략은 점차 치료 기간 전반에 걸쳐 균일해진다.
• 치료 전략은 치료 기간 길이에 따라 명확히 구분되는 군집을 이룬다. 이는 최적 행동의 정성적 전이를 시사한다.
• 높은 지속성 돌연변이체(예: hipQ E. coli)는 표준적인 짧거나 농도 집중형 치료법으로는 치료가 불가능하며, 휠리스터 병원체의 재활성화가 부족하기 때문이다.
• 휠리스터 병원체가 부분적으로 약물에 민감할 경우, 최적 전략의 정성적 구조는 유사하게 유지되지만, 전체적인 제거 효율은 더 높아진다.