[논문 리뷰] Persistent Laplacian projected Omicron BA.4 and BA.5 to become new dominating variants

Jiahui Chen, Yuchi Qiu외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 01.

RNA and protein synthesis mechanisms인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 항체 저항성과 전파성 향상을 고려한 스파이크 단백질-ACE2 결합 상호작용의 위상과 형태를 모델링하여 SARS-CoV-2 변이의 감염성을 예측하기 위해 지속 라플라스 기반 딥러닝 프레임워크를 제안한다. 이 방법은 오미크론 하위변이 BA.4와 BA.5가 BA.2보다 36% 높은 감염성을 가지며 자연선택에 의해 전 세계적으로 우세해질 가능성이 높음을 예측한다.

ABSTRACT

Due to its high transmissibility, Omicron BA.1 ousted the Delta variant to become a dominating variant in late 2021 and was replaced by more transmissible Omicron BA.2 in March 2022. An important question is which new variants will dominate in the future. Topology-based deep learning models have had tremendous success in forecasting emerging variants in the past. However, topology is insensitive to homotopic shape variations in virus-human protein-protein binding, which are crucial to viral evolution and transmission. This challenge is tackled with persistent Laplacian, which is able to capture both the topology and shape of data. Persistent Laplacian-based deep learning models are developed to systematically evaluate variant infectivity. Our comparative analysis of Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, and Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 unveils that Omicron BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 are more contagious than BA.2. In particular, BA.4 and BA.5 are about 36\% more infectious than BA.2 and are projected to become new dominating variants by natural selection. Moreover, the proposed models outperform the state-of-the-art methods on three major benchmark datasets for mutation-induced protein-protein binding free energy changes.

연구 동기 및 목표

• 바이러스-인간 단백질-단백질 상호작용(PPI)에서 동형 형태 변화에 대한 전통적인 위상 기반 방법의 민감도 부족 문제를 해결하기 위해, 바이러스 감염성과 진화에 핵심적인 영향을 미치는 위상과 형태 변화를 고려한다.
• PPI의 위상적 및 기하학적 특징을 모두 캡처할 수 있는 지속 라플라스 기반 기계학습 프레임워크를 개발하여 돌연변이에 의한 결합 자유 에너지 변화(ΔΔG) 예측 성능을 향상시킨다.
• 스파이크 단백질의 돌연변이로 인한 RBD-ACE2 결합 친화도 변화를 모델링하여 전파성과 면역 회피 가능성이 높은 새로운 SARS-CoV-2 변이를 예측한다.
• 기존 기준 벤치마크와의 비교를 통해 제안된 방법의 타당성을 검증하고 단백질-단백질 상호작용 안정성 변화 예측에서 뛰어난 성능을 입증한다.

제안 방법

• 지속 라플라스를 사용하여 PPI의 위상적 및 기하학적 특징을 인코딩함으로써, 기존 지속 호모로지보다 더 높은 형태 변화 민감도를 확보한다.
• 3차원 단백질 구조에서 유도된 스펙트럴 그래프와 심플렉스 복합체를 활용해 PPI의 다중 척도 표현을 구성하고, 지속 라플라스를 적용하여 다중 해상도 위상 불변량을 캡처한다.
• 지속 라플라스 특징을 기울기 부스팅 트리(LapGBT) 및 딥 네트워크(LapNet)에 통합하고, 이전 모델(TopNetTree, TopNetmAb)의 보조 특징과 융합하여 하이브리드 모델(TopLapNet, TopLapGBT)을 구성한다.
• 돌연변이 유도 PPI 결합 자유 에너지 변화 예측을 위해 AB-Bind, SKEMPI, SKEMPI 2.0 세 가지 주요 벤치마크 데이터셋을 사용해 모델을 훈련하고 검증한다.
• 격자 탐색과 10중 교차 검증을 통해 초모수를 최적화하고, 과적합을 방지하기 위해 모멘텀을 사용하는 확률적 경사 하강법과 드롭아웃을 적용한다.
• 다양한 모델(예: TopLapNetGBT)의 공통 예측을 통해 변이 감염성 예측의 강건성과 신뢰도를 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 지속 라플라스 기반 모델은 SARS-CoV-2 스파이크-ACE2 상호작용에서 돌연변이 유도 PPI 결합 자유 에너지 변화(ΔΔG) 예측에서 최신 기술을 초월할 수 있는가?
• RQ2 RBD-ACE2 복합체의 형태와 위상적 특징은 바이러스 감염성에 어떤 영향을 미치며, 이러한 특징은 지속 라플라스 표현을 통해 정량화할 수 있는가?
• RQ3 BA.4, BA.5 등 SARS-CoV-2 오미크론 하위변이 중에서 RBD 돌연변이 기반 예측에 따라 가장 높은 감염성과 면역 회피 가능성을 가지는 것은 무엇인가?
• RQ4 지속 라플라스는 전통적인 위상 데이터 분석의 한계를 극복하고, PPI에서 동형 형태 진화를 얼마나 잘 캡처하는가?
• RQ5 지속 라플라스 기반 모델은 자연선택에 의해 유도되는 새로운 주요 SARS-CoV-2 변이의 출현을 정확히 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 지속 라플라스 기반 모델(LapNet 및 LapGBT)은 AB-Bind, SKEMPI, SKEMPI 2.0 벤치마크 데이터셋에서 PPI의 ΔΔG 예측에서 최신 기술을 뛰어넘는 성능을 보였다.
• 지속 라플라스 모델링을 통한 구조적 변화 분석에 기반해, BA.4와 BA.5는 RBD-ACE2 결합 친화도 향상으로 인해 BA.2보다 약 36% 더 높은 감염성을 가지며 예측된다.
• BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, BA.5 등 모든 하위변이는 BA.2보다 높은 감염성을 가지며 우세해질 가능성이 높다는 것이 예측되었다.
• 지속 라플라스 특징의 통합은 기준 모델 대비 모델 성능 향상에 기여하여, PPI에서 형태 민감한 위상적 특징을 캡처하는 데 그 가치를 확인한다.
• TopLapNetGBT 및 기타 하이브리드 모델의 공통 예측 결과는 높은 일致성과 강건성을 보이며, BA.4와 BA.5가 향후 주요 변이로 부상할 가능성이 높다는 예측의 신뢰도를 뒷받침한다.
• 자연선택이 RBD-ACE2 결합 강화와 RBD-항체 결합 감소를 선호함을 확인하였으며, 이는 SARS-CoV-2의 관찰된 진화 추세와 일치한다.