[논문 리뷰] Physically-Inspired Gaussian Process Models for Post-Transcriptional Regulation in Drosophila

Andrés F. López-Lopera, Nicolas Durrande외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 29.

Neurobiology and Insect Physiology Research참고 문헌 49인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 Drosophila melanogaster의 번역 후 조절에서 mRNA와 갭 단백질 동역학을 연결하기 위해 반응-확산 방정식을 사용하는 두 가지 새로운 물리적 영감을 받은 가우시안 프로세스 모델을 제안한다. 모델들은 공간 이산화 없이 커널 함수에 직접 공간적·시간적 동역학을 포함시켜, mRNA 데이터로부터 단백질 발현을 정확하고 불확실성 인식 가능한 방식으로 예측할 수 있도록 한다. 하나의 모델(GP-mRNA)은 균일한 경계 조건 하에서 뛰어난 성능을 보이며, 다른 모델(GP-Protein)은 커널 도함수 미분을 통해 효율적인 계산을 가능하게 한다.

ABSTRACT

The regulatory process of Drosophila is thoroughly studied for understanding a great variety of biological principles. While pattern-forming gene networks are analysed in the transcription step, post-transcriptional events (e.g. translation, protein processing) play an important role in establishing protein expression patterns and levels. Since the post-transcriptional regulation of Drosophila depends on spatiotemporal interactions between mRNAs and gap proteins, proper physically-inspired stochastic models are required to study the link between both quantities. Previous research attempts have shown that using Gaussian processes (GPs) and differential equations lead to promising predictions when analysing regulatory networks. Here we aim at further investigating two types of physically-inspired GP models based on a reaction-diffusion equation where the main difference lies in where the prior is placed. While one of them has been studied previously using protein data only, the other is novel and yields a simple approach requiring only the differentiation of kernel functions. In contrast to other stochastic frameworks, discretising the spatial space is not required here. Both GP models are tested under different conditions depending on the availability of gap gene mRNA expression data. Finally, their performances are assessed on a high-resolution dataset describing the blastoderm stage of the early embryo of Drosophila melanogaster

연구 동기 및 목표

• 반응-확산 동역학을 확률적 프레임워크에 통합하여 Drosophila의 번역 후 조절을 정확히 포착하는 물리적 영감을 받은 가우시안 프로세스 모델을 개발한다.
• 실험적 mRNA 데이터의 가용성 부족 문제를 해결하기 위해, GP 사전분포를 활용해 단백질 측정치로부터 mRNA 동역학을 추론할 수 있도록 한다.
• 공간 이산화가 필요 없는 공간-시간 모델링을 실현하여 해상도와 계산 효율성을 유지한다.
• 반응-확산 시스템 내에서 사전분포를 놓는 위치에 따라 다른 두 GP 프레임워크(GP-mRNA 및 GP-Protein)를 비교하고, 다양한 데이터 가용성 조건에서의 예측 성능을 평가한다.
• 고해상도 블라스토더머 단계 데이터를 활용하여 초기 Drosophila 배아 발생 동안의 공간-시간 단백질 발현 패턴을 모델링하기 위한 확장 가능하고 미분 가능한 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• Drosophila의 mRNA 및 단백질 동역학을 모델링하기 위해 기계적 배경으로 반응-확산 편미분방정식(PDE)을 수립한다.
• mRNA(GP-mRNA) 또는 단백질(GP-Protein) 필드에 가우시안 프로세스 사전분포를 적용하여 물리적 제약 조건을 커널 구조에 직접 통합한다.
• 공간 및 시간 변수에 대한 제곱지수(SE) 커널의 도함수를 이용해 GP 공분산 및 교차공분산 함수의 닫힌 형태 표현식을 유도한다.
• 그린 함수 접근법을 사용하여 PDE의 해를 구동력(즉, mRNA)에 따라 표현함으로써, 단백질 농도에 대한 최종 GP를 해석적으로 계산할 수 있도록 한다.
• PDE 해의 해석적 구조를 활용하여 공간 이산화를 피함으로써 고해상도 공간-시간 예측을 유지한다.
• 커널 도함수를 사용하여 PDE를 수치적으로 풀지 않고도 mRNA 또는 단백질 필드에 대한 사전분포를 계산함으로써, 표준 GP 회귀를 통한 효율적 추론을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공간 이산화가 필요 없이 물리적 영감을 받은 가우시안 프로세스를 사용하여 Drosophila의 번역 후 조절을 어떻게 모델링할 수 있는가?
• RQ2 반응-확산 프레임워크 내에서 GP 사전분포를 mRNA(GP-mRNA)에 놓는 것과 단백질(GP-Protein)에 놓는 것 중 어느 것이 더 유리한가?
• RQ3 커널 도함수 기법을 통해 PDE 기반 모델에서 GP 사전분포를 효율적이고 닫힌 형태로 계산할 수 있는가? 이는 수치적 통합이나 해법이 필요 없이 가능할까?
• RQ4 단백질 데이터 또는 mRNA 및 단백질 데이터 모두가 가용할 때, 두 GP 모델이 갭 단백질 발현 패턴을 예측하는 데 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ5 어떤 조건(예: 초기/경계 조건)에서 GP-mRNA가 GP-Protein을 초월하고, 반대로 GP-Protein이 GP-mRNA를 능가하는가?

주요 결과

• mRNA에 GP 사전분포를 놓는 GP-mRNA 모델은 균일한 초기 및 경계 조건(예: 영 조건) 하에서 GP-Protein을 능가한다. 이는 커널 구조에 이러한 제약 조건이 명시적으로 통합되어 있기 때문이다.
• GP-Protein 모델은 커널 함수의 직접 도함수 미분을 통해 효율적인 계산을 가능하게 하여, PDE를 풀거나 다중 적분을 계산할 필요 없이 계산이 확장 가능하다.
• 두 모델 모두 고해상도 블라스토더머 데이터셋에서 갭 단백질 발현 패턴(Kr, Kni, Gt)을 고정밀도로 예측하며, mRNA 데이터가 가용할 경우 GP-mRNA가 더 낮은 예측 오차를 보인다.
• 모델들은 공간 이산화 없이 단백질 농도 기울기의 공간-시간 역학을 성공적으로 포착하여 해상도를 유지하고 근사 오차를 감소시킨다.
• 이 프레임워크는 mRNA 및 단백질 농도에 대한 불확실성 정량화를 가능하게 하여, 관측치가 흐리더라도 예측의 신뢰구간을 제공한다.
• GP-Protein 모델은 다중 입력-다중 출력 시나리오(예: 다수의 mRNA 및 단백질)로 확장 가능하여, 더 복잡한 조절 네트워크에 광범위하게 적용 가능하다.