[논문 리뷰] PIntMF: Penalized Integrative Matrix Factorization Method for Multi-Omics Data

Morgane Pierre‐Jean, Florence Mauger외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 03. 03.

Gene expression and cancer classificationBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 57인용 수 17

한 줄 요약

PIntMF는 다중오미크스 데이터에서 샘플을 공동으로 클러스터링하고 관련 오미크 변수를 선택하기 위해 희소성, 비음성, 등가성 제약 조건을 통합한 페널티가 부여된 통합 행렬 분해 방법이다. 변수 선택을 위해 Lasso 페널티를 사용하며, glmnet를 통해 자동으로 정규화 파rameter를 튜닝하고, 시뮬레이션 및 실제 데이터셋(예: TCGA 간질종 및 마우신 간장 데이터 포함)에서 클러스터링 정확도와 변수 선택에서 최신 기법들을 능가한다.

ABSTRACT

It is more and more common to explore the genome at diverse levels and not only at a single omic level. Through integrative statistical methods, omics data have the power to reveal new biological processes, potential biomarkers, and subgroups of a cohort. The matrix factorization (MF) is a unsupervised statistical method that allows giving a clustering of individuals, but also revealing relevant omic variables from the various blocks. Here, we present PIntMF (Penalized Integrative Matrix Factorization), a model of MF with sparsity, positivity and equality constraints.To induce sparsity in the model, we use a classical Lasso penalization on variable and individual matrices. For the matrix of samples, sparsity helps for the clustering, and normalization (matching an equality constraint) of inferred coefficients is added for a better interpretation. Besides, we add an automatic tuning of the sparsity parameters using the famous glmnet package. We also proposed three criteria to help the user to choose the number of latent variables. PIntMF was compared to other state-of-the-art integrative methods including feature selection techniques in both synthetic and real data. PIntMF succeeds in finding relevant clusters as well as variables in two types of simulated data (correlated and uncorrelated). Then, PIntMF was applied to two real datasets (Diet and cancer), and it reveals interpretable clusters linked to available clinical data. Our method outperforms the existing ones on two criteria (clustering and variable selection). We show that PIntMF is an easy, fast, and powerful tool to extract patterns and cluster samples from multi-omics data.

연구 동기 및 목표

• 다중오미크스 데이터의 통합 분석을 위한 통합적이고 해석 가능한 방법을 개발하여 샘플의 공동 클러스터링과 관련 오미크 변수의 선택을 가능하게 한다.
• 고차원성, 데이터 이질성, 작은 표본 크기 등 다중오미크스 통합의 과제를 해결한다.
• Lasso 페널티와 등가성 제약 조건을 통해 변수 로딩의 희소성과 샘플 점수의 정규화를 강제함으로써 해석 가능성을 향상시킨다.
• 희소성 파rameter의 자동 튜닝과 잠재 요인 수의 최적 선택 기준을 제공한다.
• 모의 데이터(알려진 구조가 있는)와 실제 세계 데이터셋(예: TCGA 및 BXD 마우신 데이터)에서의 성능 평가를 통해 강건성과 생물학적 관련성을 확보한다.

제안 방법

• PIntMF는 다중 오미크스 데이터 블록(예: 게놈학, 전사체학)에 비음성 행렬 분해(NMF)를 적용하여 각 블록을 잠재 성분의 집합으로 분해한다.
• 변수 로딩 행렬(H^k)에 Lasso 페널티를 적용하여 오미크스 블록 간 자동 변수 선택을 유도한다.
• 샘플 점수 행렬(W)은 비음성 및 정규화(등가성 제약 조건)되도록 제약을 둬 클러스터링의 해석 가능성과 안정성을 향상시킨다.
• H^k 및 W 행렬에 대한 Lasso 페널티의 자동이고 데이터 기반의 튜닝을 위해 glmnet 패키지를 사용한다.
• 잠재 변수 수 선택을 안내하기 위해 평균 제곱 오차(MSE), 분산 설명 비율(PVE), 공형계수 상관계수(cophenetic correlation coefficient)의 세 가지 기준을 제공한다.
• 초기화를 블록별가 아니라 통합 수준에서 수행함으로써 수렴성과 생물학적 일관성을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 행렬 분해 프레임워크는 이질적인 다중오미크스 데이터를 효과적으로 통합하면서 동시에 샘플 클러스터링과 관련 변수 선택을 가능하게 할 수 있는가?
• RQ2 다양한 데이터 분포 하에서 PIntMF는 최신 기술 대비 클러스터링 정확도와 변수 선택 측면에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ3 PIntMF는 실제 다중오미크스 데이터셋(예: TCGA 간질종 및 마우신 간장 데이터)에서 해석 가능한 생물학적 하위군과 바이오마커를 식별할 수 있는가?
• RQ4 통합 다중오미크스 분석에서 잠재 요인 수의 최적 선택을 위한 가장 신뢰할 수 있는 기준은 무엇인가?
• RQ5 PIntMF는 오미크스 블록 간 혼합 분포(Gaussian, 이진, 베타 등)를 포함한 데이터 이질성에 대해 얼마나 강건한가?

주요 결과

• 상관성이 없는 시뮬레이션 데이터에서 PIntMF는 최소한의 분류 오차를 기록하며 뛰어난 클러스터링 정확도를 달성했고, 다양한 데이터 분포(Gaussian, 이진, 베타)에서 강건성을 입증했다.
• 실제 데이터셋 기반의 상관성이 있는 시뮬레이션 데이터에서 PIntMF는 완벽한 클러스터링과 변수 선택 AUROC > 90%를 달성했으며, 모든 경쟁 방법보다 뛰어난 성능을 보였다.
• TCGA 간질종 데이터셋에서 PIntMF는 전체 생존과 유의미하게 연관된 생물학적으로 해석 가능한 하위군을 식별하여 임상적 관련성을 입증했다.
• BXD 마우신 간장 데이터셋에서 PIntMF는 식이형질과 연관된 새로운 하위군을 드러내어 복잡한 질병 모델링에서의 유용성을 입증했다.
• glmnet를 통해 정규화 파rameter를 자동 튜닝함으로써 희소한 H^k 및 W 행렬을 생성하여 해석 가능성과 계산 효율성을 향상시켰다.
• 공형계수 상관계수와 PVE가 비상관성 있는 시뮬레이션 설정에서 잠재 변수 수 선택을 안내하는 데 가장 효과적이었다.