[논문 리뷰] Prediction of overall survival and molecular markers in gliomas via analysis of digital pathology images using deep learning

Saima Rathore, Muhammad Aksam Iftikhar외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 19.

Radiomics and Machine Learning in Medical Imaging참고 문헌 27인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 뇌신경종 생검의 전체 슬라이드 디지털 병리학 영상 분석을 통해 총 생존율과 분자 마커(내재형 유전자 상태 및 1p/19q 상태)를 예측하는 딥러닝 모델을 개발한다. 이중 헤드 신경망을 사용하여 생존 위험도 예측에 코크스 모델을, 이진 분류에 시그모이드 출력 레이어를 적용한 모델은 생존 예측에서 c-통계치 0.82를 기록했고, 분자 아형 분류에서는 AUC 0.86(88% 정확도)를 달성했다.

ABSTRACT

Cancer histology reveals disease progression and associated molecular processes, and contains rich phenotypic information that is predictive of outcome. In this paper, we developed a computational approach based on deep learning to predict the overall survival and molecular subtypes of glioma patients from microscopic images of tissue biopsies, reflecting measures of microvascular proliferation, mitotic activity, nuclear atypia, and the presence of necrosis. Whole-slide images from 663 unique patients [IDH: 333 IDH-wildtype, 330 IDH-mutants, 1p/19q: 201 1p/19q non-codeleted, 129 1p/19q codeleted] were obtained from TCGA. Sub-images that were free of artifacts and that contained viable tumor with descriptive histologic characteristics were extracted, which were further used for training and testing a deep neural network. The output layer of the network was configured in two different ways: (i) a final Cox model layer to output a prediction of patient risk, and (ii) a final layer with sigmoid activation function, and stochastic gradient decent based optimization with binary cross-entropy loss. Both survival prediction and molecular subtype classification produced promising results using our model. The c-statistic was estimated to be 0.82 (p-value=4.8x10-5) between the risk scores of the proposed deep learning model and overall survival, while accuracies of 88% (area under the curve [AUC]=0.86) were achieved in the detection of IDH mutational status and 1p/19q codeletion. These findings suggest that the deep learning techniques can be applied to microscopic images for objective, accurate, and integrated prediction of outcome for glioma patients. The proposed marker may contribute to (i) stratification of patients into clinical trials, (ii) patient selection for targeted therapy, and (iii) personalized treatment planning.

연구 동기 및 목표

• 디지털 병리학 영상을 사용하여 뇌신경종 환자의 총 생존율과 분자 아형을 예측하는 계산 방법을 개발한다.
• 딥러닝을 활용하여 임상 결과와 분자 마커와 관련된 표현형 특징을 전체 슬라이드 영상에서 추출한다.
• 형광 조사 슬라이드에서 환자의 예후와 분자 상태를 객관적이고 자동화되며 통합적으로 예측할 수 있도록 한다.
• 임상 시험에 적합한 환자, 표적 치료 또는 개인화된 치료 계획에 적합한 환자를 식별함으로써 임상 의사결정 지원을 한다.

제안 방법

• 입력 데이터로 테이터 캐나다 게놈 암 연구소(TCGA)의 663명의 뇌신경종 환자로부터 확보한 전체 슬라이드 영상가 사용되었다.
• 생존 가능한 종양을 포함하고 잡음이 적고 조직학적 특징이 풍부한(예: 분열 활동, 핵 이형성, 괴사 등) 부분 영상을 추출하여 학습에 사용하였다.
• 딥 네ural 네트워크는 두 개의 출력 헤드를 가졌으며, 생존 위험도 예측을 위해 최종 코크스 모델 레이어를 사용하고, 분자 마커 분류를 위해 시그모이드 활성화 함수와 이진 교차 엔트로피 손실을 사용하였다.
• 분류 헤드는 확률적 경사 하강법을 사용하여 최적화되었고, 생존 헤드는 위험도 점수 출력을 위해 코크스 비례 위험 모델을 사용하였다.
• 모델는 생존과 분자 상태를 예측하는 데 유용한 특징을 학습하기 위해 조직학적 패턴을 기반으로 엔드 투 엔드로 훈련되었다.
• 모델 성능 평가에는 생존 예측에 c-통계치, 분자 마커 탐지에 AUC 및 정확도를 사용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 모델이 디지털 병리학 영상에서 훈련된 후 뇌신경종 환자의 총 생존율을 높은 정확도로 예측할 수 있는가?
• RQ2 동일한 모델이 IDH 돌연변이 상태와 1p/19q 공삭제 상태를 정확하게 분류할 수 있는가?
• RQ3 전체 슬라이드 영상에서 관찰 가능한 조직학적 특징이 임상 결과와 분자 마커와 강하게 관련되는가?
• RQ4 단일 딥러닝 모델이 한 장의 조직학적 슬라이드에서 동시에 생존과 분자 마커를 예측할 수 있는가?
• RQ5 모델의 성능은 다양한 뇌신경종 아형(내재형 유전자 변이형 대 비변이형, 1p/19q 공삭제 대 비공삭제) 간에서 얼마나 견고한가?

주요 결과

• 딥러닝 모델은 생존 예측에서 c-통계치 0.82(p-value = 4.8×10⁻⁵)를 기록하여 강력한 분류 능력을 보였다.
• 모델은 IDH 돌연변이 상태를 88% 정확도로 분류하였고, ROC 곡선 아래 면적(AUC)은 0.86이었다.
• 1p/19q 공삭제 상태에 대해서는 AUC가 0.86을 기록하여 높은 예측 정확도를 보였다.
• 모델은 미세혈관 증식, 분열 활동, 핵 이형성, 괴사와 같은 핵심 조직학적 특징을 결과 예측에 유용한 것으로 식별하였다.
• 결과는 딥러닝이 일반적인 조직학적 슬라이드에서 생물학적·임상적으로 관련성이 있는 표현형 패턴을 추출할 수 있음을 시사한다.
• 모델의 성능은 뇌신경종 환자에서 임상적 분류, 표적 치료 선택, 개인화된 치료 계획 수립에 잠재적인 활용 가능성을 뒷받침한다.