[論文レビュー] Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang+9 more|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2015

Gut microbiota and health被引用数 14

ひとこと要約

本研究では、腸内微生物叢を有する通常の飼育を受けたアルツハイマー病（AD）モデルマウスと比較して、無菌状態のADモデルマウスが著しく減少したβアミロイド（Aβ）パラサイト病理を示すことを示した。無菌およびグノトブイオティクス技術を用いて、ADモデルマウス由来の腸内微生物叢の植え込みはAβ病理を回復させたが、健康な野生株由来の腸内微生物叢の植え込みでは回復しなかった。これは、腸内微生物叢がAD関連神経変性を促進する因果的役割を果たしていることを示している。

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

研究の動機と目的

• 腸内微生物叢がアルツハイマー病（AD）病理の発症に果たす役割を調査すること。
• 腸内微生物叢の欠如が、ADマウスモデルにおけるAβアミロイド蓄積の進行に与える影響を特定すること。
• ADモデルマウスまたは野生株マウス由来の腸内微生物叢の移植が、無菌ADマウスにおけるAβ病理に与える影響を評価すること。
• 腸内微生物叢がAD発症における神経炎症および神経変性過程に寄与するメカニズムを同定すること。

提案手法

• 特定病原体フリーの飼育条件を用いて、無菌状態のアルツハイマー病トランスジェニックマウスを生成すること。
• 腸内微生物叢を有する通常の飼育を受けたADマウスと比較して、無菌ADマウスの脳内Aβパラサイト負荷を比較すること。
• ADマウスおよび野生株マウスにおける腸内微生物叢の組成をプロファイリングするため、便サンプルの16S rRNAシーングィングを実施すること。
• ADモデルマウスまたは野生株マウス由来の腸内微生物叢を収集し、無菌ADマウスにグノトブイオティクス的植え込みを実施すること。
• 植え込み後の脳におけるAβパラサイト負荷をヒストロロジカルおよび免疫ヒストケミカルに定量すること。
• 実験群間におけるAβ病理レベルの統計的比較を通じて、微生物叢の影響を評価すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 腸内微生物叢が欠如していると、アルツハイマー病マウスモデルにおけるβアミロイドパラサイト蓄積が減少するか？
• RQ2 アルツハイマー病マウスと健康な野生株マウスとの間で、腸内微生物叢の組成にどのような差が認められるか？
• RQ3 ADモデルマウス由来の腸内微生物叢を無菌ADマウスに植え込むことで、Aβ病理が回復するか？
• RQ4 健康な野生株マウス由来の腸内微生物叢は、無菌ADマウスにおいてAβ病理を誘発できるか？
• RQ5 腸内微生物叢とアルツハイマー病病理の進行との間には、因果的関係が存在するか？

主な発見

• 無菌状態のアルツハイマー病マウスは、腸内微生物叢を有する通常の飼育を受けたADマウスと比較して、脳内βアミロイドパラサイト負荷が顕著に減少していた。
• 16S rRNAシーングィングにより、通常の飼育を受けたADマウスは健康な野生株マウスと比較して、特徴的で変化した腸内微生物叢の組成を示した。
• 通常の飼育を受けたADマウス由来の腸内微生物叢を無菌ADマウスに植え込むことで、Aβパラサイト病理が著しく増加した。
• 対照的に、健康な野生株マウス由来の腸内微生物叢を植え込んでも、無菌ADマウスにおけるAβパラサイト病理は増加しなかった。
• ADモデルマウス由来の腸内微生物叢が、無菌状態においてAβパラサイト病理を回復させるために、必要かつ十分な要因であった。
• これらの結果は、特定の腸内微生物叢がアルツハイマー病関連アミロイド病理を促進する因果的で病原性の役割を果たしている可能性を示唆している。