[논문 리뷰] Reinforcement Learning-Driven Linker Design via Fast Attention-based Point Cloud Alignment

Rebecca M. Neeser, Mehmet Akdel외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 06. 13.

Protein Degradation and Inhibitors인용 수 7

한 줄 요약

ShapeLinker는 PROTACs에서 탈모형 링커 설계를 위한 강화학습 기반 방법을 도입하며, 자동회귀적 SMILES 생성기와 새로운 빠른 주목적 기반 포인트 클러스터 정렬을 결합하여 생산적인 삼중체 복합체 구형과의 3D 구형 유사도를 최적화한다. 이는 이전 방법들에 비해 높은 기하학적 정확도와 향상된 물리화학적 성질을 가진 새로운 약물 유사 링커를 생성하는 데서 최신 기술 수준의 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) represent a novel class of small molecules which are designed to act as a bridge between an E3 ligase and a disease-relevant protein, thereby promoting its subsequent degradation. PROTACs are composed of two protein binding "active" domains, linked by a "linker" domain. The design of the linker domain is challenging due to geometric and chemical constraints given by its interactions, and the need to maximize drug-likeness. To tackle these challenges, we introduce ShapeLinker, a method for de novo design of linkers. It performs fragment-linking using reinforcement learning on an autoregressive SMILES generator. The method optimizes for a composite score combining relevant physicochemical properties and a novel, attention-based point cloud alignment score. This new method successfully generates linkers that satisfy both relevant 2D and 3D requirements, and achieves state-of-the-art results in producing novel linkers assuming a target linker conformation. This allows for more rational and efficient PROTAC design and optimization. Code and data are available at https://github.com/aivant/ShapeLinker.

연구 동기 및 목표

• 기하학적 제약과 최적의 물리화학적 성질이 요구되는 합리적인 PROTAC 링커 설계 과제를 해결하기 위해.
• 2D 화학적 성질과 3D 구조적 제약을 통합하여 링커의 다중 매개변수 최적화를 가능하게 하기 위해.
• 목표로 하는 삼중체 복합체 구조로의 링커 생성을 이끄는 빠르고 미분 가능한 3D 구형 정렬 방법을 개발하기 위해.
• 생산적인 E3-POI 복합체를 안정화시키면서도 약물 유사성을 유지하는 새로운 합성 가능 링커를 생성하기 위해.
• 구조적 사전 지식을 활용하여 PROTAC 약물 발견에서 리드 최적화를 위한 모듈형이고 제어 가능한 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 문자열 기반으로 문법적으로 타당한 링커 생성을 위한 자동회귀적 SMILES 생성기(기반: Link-INVENT)를 사용한다.
• 물리화학적 성질(QED, SA, PAINS)과 새로운 주목적 기반 포인트 클러스터 정렬 점수를 조합한 복합 보상 함수를 최적화하기 위해 강화학습을 활용한다.
• 생성된 링커 구조와 기준 링커 구조 간의 3D 공간 내 구형 유사도를 계산하기 위해 미분 가능하고 빠른 주목적 기반 방법을 도입한다.
• 결정 구조에서 유도된 목표 3D 구조로 링커 생성을 유도하기 위해 강화학습 정책을 목표로 하는 3D 구조에 조건화한다.
• 제약 있는 임bedding과 구조적 샘플링을 적용하여 3D 기하학적 정확도를 평가하며, Chamfer 거리, RMSD, 충돌 수 등의 지표를 사용한다.
• 생성된 링커의 화학적 타당성과 다양성을 보장하기 위해 분해된 약물 유사 분자의 사전 학습된 사전 지식을 활용한다.

Figure 1: Schematic overview of ShapeLinker. The surface point clouds of generated molecules are aligned and scored using a trained multi-head attention alignment model.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 2D 화학적 성질과 3D 구조적 제약을 통합함으로써 강화학습 프레임워크가 링커 설계를 효과적으로 최적화할 수 있는가?
• RQ2 새로운, 미분 가능한 주목적 기반 포인트 클러스터 정렬 방법이 링커 생성을 위한 신속하고 정확한 3D 구형 매칭을 가능하게 하는가?
• RQ3 제안된 방법이 기존 방법들에 비해 알려진 생산적인 삼중체 복합체 구조와 더 높은 기하학적 정확도를 가진 링커를 생성하는가?
• RQ4 이 방법이 더 높은 기하학적 정확도와 향상된 물리화학적 성질, 낮은 합성 복잡성으로 새로운 약물 유사 링커를 생성할 수 있는가?
• RQ5 3D 구조적 사전 지식을 통합할 경우 생성된 PROTAC 링커의 품질과 신규성은 어느 정도 향상되는가?

주요 결과

• 6BN7 데이터셋에서 ShapeLinker는 100%의 신규성과 93.36%의 타당성을 달성하여 Link-INVENT(90.86%)와 DiffLinker(0.06% 타당성)를 뛰어넘었다.
• 6BOY 데이터셋에서 ShapeLinker는 최대 Tanimoto 점수 0.93를 기록하여 Link-INVENT(0.18)와 DiffLinker(0.00)에 비해 유의미하게 높았다.
• 6BOY에서 ShapeLinker는 QED 0.67과 SA 점수 2.75를 기록하여 Link-INVENT(질량: 0.40, SA: 2.83)에 비해 향상된 약물 유사성을 나타냈다.
• DiffLinker의 제약 있는 임bedding 구조에서 ShapeLinker는 형상 신규성(SN) 점수 0.81을 기록하여 유사한 3D 형상을 가진 새로운 화학 구조의 효과적인 생성을 보였다.
• 6BN7에서 ShapeLinker는 Chamfer 거리 2.4와 형상 일관성(SC) 점수 0.61을 기록하여, 제약 있는 임bedding 설정에서 DiffLinker의 SC 0.82와 CD 1.99를 능가했다.
• 모든 방법에서 6BOY에 대해 3D 구조가 성공적으로 생성되지 않았지만, ShapeLinker는 높은 타당성과 신규성을 유지하여 도전적인 케이스에서도 강건함을 입증했다.

Figure 2: Multi-head attention model for global point cloud alignment.