[논문 리뷰] Screening of Therapeutic Agents for COVID-19 using Machine Learning and Ensemble Docking Simulations

Rohit Batra, Henry Chan외 4명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 08.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 26인용 수 11

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2 스푸라 단백질과 인간 ACE2와의 복합체에 대한 리간드의 결합 친화도를 예측하여 코로나19 치료제를 빠르게 걸러내기 위해 하이브리드 기계학습 및 앙상블 도킹 접근법을 제시한다. 이 방법은 백만 개의 분자로 구성된 데이터셋에서 19,000개의 높은 잠재력 있는 후보를 식별하며, 고정밀 도킹 데이터로 훈련된 검증된 랜덤 포레스트 모델을 통해 정확도를 유지하면서도 가상 스크리닝을 크게 가속화한다.

ABSTRACT

The world has witnessed unprecedented human and economic loss from the COVID-19 disease, caused by the novel coronavirus SARS-CoV-2. Extensive research is being conducted across the globe to identify therapeutic agents against the SARS-CoV-2. Here, we use a powerful and efficient computational strategy by combining machine learning (ML) based models and high-fidelity ensemble docking simulations to enable rapid screening of possible therapeutic molecules (or ligands). Our screening is based on the binding affinity to either the isolated SARS-CoV-2 S-protein at its host receptor region or to the Sprotein-human ACE2 interface complex, thereby potentially limiting and/or disrupting the host-virus interactions. We first apply our screening strategy to two drug datasets (CureFFI and DrugCentral) to identify hundreds of ligands that bind strongly to the aforementioned two systems. Candidate ligands were then validated by all atom docking simulations. The validated ML models were subsequently used to screen a large bio-molecule dataset (with nearly a million entries) to provide a rank-ordered list of ~19,000 potentially useful compounds for further validation. Overall, this work not only expands our knowledge of small-molecule treatment against COVID-19, but also provides an efficient pathway to perform high-throughput computational drug screening by combining quick ML surrogate models with expensive high-fidelity simulations, for accelerating the therapeutic cure of diseases.

연구 동기 및 목표

• 고정밀 도킹 시뮬레이션의 계산적 병목 현상을 극복하여 SARS-CoV-2 치료제에 대한 가상 스크리닝을 가속화하기 위해.
• S-단백질 및 S-단백질:ACE2 인터페이스를 대상으로 하는 리간드의 결합 친화도(Vina 점수)를 예측하는 정확한 기계학습 서rogate 모델을 개발하기 위해.
• 기존 약물 외에도 약 100만 개의 생물분자로 이루어진 광범위한 화학 공간을 검토하기 위해 검증된 기계학습 모델을 활용해 스크리닝을 확장하기 위해.
• 실험적 검증을 위한 후속 단계에서 사용할 수 있도록 강한 결합 친화도와 약물 유사성 특성을 갖춘 최상위 후보 화합물을 식별하기 위해.
• 신속하게 확장 가능하고 효율적인 프레임워크를 제공하여 신종 감염병에 적용 가능한 고속도의 계산 기반 약물 개발에 기여하기 위해.

제안 방법

• 고립된 S-단백질과 S-단백질:ACE2 복합체에 대한 리간드 결합에 대한 AutoDock Vina 점수를 예측하기 위해 두 개의 독립적인 랜덤 포레스트 회귀 모델을 훈련시켰다.
• 다양한 척도의 기하학적 및 화학적 특징을 반영하는 계층적 분자 서술자를 사용하여 기계학습 입력용으로 리간드를 표현하였다.
• 이전의 고정밀 앙상블 도킹 시뮬레이션에서 유래한 CureFFI 및 DrugCentral의 약 5,500개의 리간드로 구성된 데이터셋을 기반으로 모델을 훈련시켰다.
• 정확도를 확보하기 위해 수백 개의 최상위 후보에 대해 전체 원자 도킹 시뮬레이션과 ML 예측을 대조 검증하였다.
• 검증된 기계학습 모델을 사용하여 BindingDB 데이터셋의 약 100만 개의 생물분자를 스크리닝하여 고결합 친화도를 갖는 결합체를 식별하였다.
• Vina 점수 기준 임계값 이하의 점수를 갖는 걸러내기 기준을 적용하여 BindingDB에서 약 19,000개의 유망한 후보를 순위 매기고 선별하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고정밀 도킹 데이터로 훈련된 기계학습 모델이 SARS-CoV-2 치료제 후보의 결합 친화도를 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 기계학습 서rogate 모델은 정확도를 유지하면서도 가상 스크리닝의 계산 비용을 얼마나 줄일 수 있는가?
• RQ3 이러한 기계학습-도킹 하이브리드 접근법은 기존 약물 외의 광범위한 화학 공간 탐색에 대해 얼마나 확장 가능한가?
• RQ4 BindingDB 데이터셋에서 선별된 상위 랭킹 화합물 중에서 강한 결합 친화도와 유리한 약물 유사성 특성을 갖춘 것은 무엇인가?
• RQ5 이 방법은 코로나19에 대한 재도입 가능성이 있는 FDA 승인 약물이나 천연 화합물을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 기계학습 모델는 높은 예측 정확도를 달성하였으며, CureFFI 및 DrugCentral의 187개의 스크리닝된 FDA 승인 리간드 중 175개가 고립된 S-단백질과 S-단백질:ACE2 복합체 양쪽 모두에 강한 결합을 보일 것으로 예측되었으며, 도킹 시뮬레이션으로 확인되었다.
• ML 예측을 사용하여 BindingDB의 약 100만 개의 생물분자를 하루가 채 안 되는 시간 내에 스크리닝할 수 있었으며, 이는 187개의 후보에 대해 도킹 시뮬레이션을 수행하는 데 약 2일이 소요되는 것과 대비된다.
• 총 19,000개의 고결합 친화도 리간드가 BindingDB 데이터셋에서 두 타겟 시스템 모두에 대한 결합 친화도 기준을 충족하는 것으로 식별되었다.
• 상위 후보로는 Fidarestat, Quercetin, Myricetin, S-columbianetin, Indirubin, Cupressuflavone 등이 포함되었으며, 모두 강한 예측된 결합 친화도와 관련된 생물학적 활성을 보였다.
• 상위 랭킹 화합물 중 많은 수가 리간드의 규칙 5(Lipinski’s Rule of Five)를 충족하여 유리한 약물 유사성 특성을 지니고 있음을 확인하였다.
• 이 하이브리드 기계학습-도킹 워크플로우는 SARS-CoV-2 및 기타 질병에 대한 치료제에 대한 고속도의 가상 스크리닝을 위한 확장 가능하고 효율적이며 정확한 파이프라인을 제공한다.