[논문 리뷰] Sensitivity Analysis of Stoichiometric Networks: An Extension of Metabolic Control Analysis to Non-equilibrium Trajectories

Brian Ingalls, Herbert M. Sauro|ArXiv.org|2002. 06. 20.

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction참고 문헌 11인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 시간에 따라 변화하는 궤적을 갖는 비평형 스토이히오메트릭 네트워크에서 대사 제어 분석(Metabolic Control Analysis, MCA)을 확장한다. 시간에 따라 변화하는 민감도 계수를 유도하고, 정상 상태가 아닌 임의의 동적 거동(과도 상태 및 진동 포함)으로까지 요약 정리 및 연결 정리의 일반화를 수행한다. 주요 기여는 시스템의 전체 시간 진화 동안 제어 분포를 체계적으로 분석할 수 있는 프레임워크를 제공한다는 점이며, 이는 정상 상태에서만 국한되지 않는다.

ABSTRACT

A sensitivity analysis of general stoichiometric networks is considered. The results are presented as a generalization of Metabolic Control Analysis, which has been concerned primarily with system sensitivities at steady state. An expression for time-varying sensitivity coefficients is given, and the Summation and Connectivity Theorems are generalized. The results are compared to previous treatments. The analysis is accompanied by a discussion of the computation of the sensitivity coefficients and an application to a model of phototransduction.

연구 동기 및 목표

• 정상 상태 조건을 초월하여 임의의 시간 궤적을 따라 시스템 민감도를 분석할 수 있도록 대사 제어 분석(Metabolic Control Analysis, MCA)을 일반화하는 것.
• 시간에 따라 변화하는 매개변수와 동역학을 갖는 스토이히오메트릭 네트워크에서 시간에 따라 변화하는 민감도 계수를 계산하기 위한 형식적 체계를 개발하는 것.
• MCA의 핵심 정리인 요약 정리와 연결 정리를 정상 상태에서만 성립하는 것이 아니라, 모든 시간점에서 성립하도록 확장하는 것.
• 과도 상태 또는 진동 행동이 생물학적으로 중요한 시스템(예: 신호 전달)에 적용 가능한 계산 프레임워크를 제공하는 것.
• 광수용성 모델을 사용하여 접근법을 검증함으로써, 생물학적 시스템에서의 실용성을 입증하는 것.

제안 방법

• 매개변수 및 종 농도에 대한 시스템의 속도 벡터의 자코비안을 사용하여 시간에 따라 변화하는 민감도 계수를 유도한다.
• 체인 법칙을 적용하여 매개변수의 변화를 시스템의 동적 방정식을 통해 전파시켜 시간에 따라 변화하는 민감도 함수를 도출한다.
• 독립된 성분으로부터 전체 종 벡터를 재구성하기 위한 연결 행렬을 사용하여, 보존 매개체 분석을 통한 축소된 상태 표현을 도입하여 계산을 단순화한다.
• 요약 정리를 일반화하여, 시간에 따라 변화하는 민감도에 가중치가 부여된 제어 계수의 합이 시간에 관계없이 일정함을 보여준다.
• 연결 정리를 시간에 따라 변화하는 동역학으로 확장하여, 시스템 변수의 매개변수에 대한 민감도를 궤적을 따라 종과 매개변수의 제어 계수의 곱으로 표현한다.
• 민감도 계산의 작용을 시간에 따라 변화하는 함수에 대해 형식화하기 위해 연산자 표기법을 사용하여 체계적인 유도와 해석을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 대사 제어 분석(Metabolic Control Analysis)은 정상 상태에서 작동하지 않는 시스템으로 어떻게 확장될 수 있는가?
• RQ2 동적 매개변수를 갖는 스토이히오메트릭 네트워크에서 시간에 따라 변화하는 민감도 계수의 형태는 무엇인가?
• RQ3 MCA의 요약 정리와 연결 정리는 임의의 궤적을 따라 모든 시간점에서 성립하도록 일반화될 수 있는가?
• RQ4 민감도 계수는 진동 또는 과도 상태 시스템에서 어떻게 행동하며, 제어 분포에 어떤 함의를 갖는가?
• RQ5 이 프레임워크는 광수용성과 같이 복잡한 비정상 상태 동역학을 보이는 실제 생물학적 시스템에 얼마나 널리 적용될 수 있는가?

주요 결과

• 요약 정리는 모든 순간에서 성립하도록 일반화되어, 시간에 따라 변화하는 민감도에 가중치가 부여된 제어 계수의 합이 일정함을 보장한다.
• 연결 정리는 시간에 따라 변화하는 동역학으로 확장되어, 시스템 변수의 매개변수에 대한 민감도를 궤적을 따라 종과 매개변수의 제어 계수의 곱으로 표현한다.
• 시간에 따라 변화하는 민감도 계수는 속도 벡터의 자코비안을 사용하여 유도되어, 정상 상태 근사 이외의 완전한 동적 민감도 분석을 가능하게 한다.
• 프레임워크는 광수용성 모델을 성공적으로 분석하여, 활성화 속도 계수 $k_{Ga}$의 변동이 $k_{PDE1}$ 또는 $k_{Gd}$의 변화보다 전류 반응에 훨씬 더 강력한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
• 분석 결과, $k_{Ga}$의 상대적 변화는 $k_{PDE1}$ 또는 $k_{Gd}$의 동일한 상대적 변화보다 출력 전류 $J$에 훨씬 더 큰 반응을 유도함을 확인하여, 네트워크 내 핵심 제어 지점이 드러난다.
• 이 방법은 과도 상태, 정상 상태 수렴, 지속적 진동을 포함한 시스템에 대해 계산적으로 실현 가능하며, MCA의 적용 범위를 넓힌다.