[논문 리뷰] Sequence-based deep learning antibody design for in silico antibody affinity maturation

Yue Kang, Dawei Leng외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 21.

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research참고 문헌 15인용 수 16

한 줄 요약

이 연구는 3D 결정 구조가 필요 없이 아미노산 서열을 기반으로 결합 친화도 변화를 예측하는 순서 기반 그래프 신경망(Hag-Net)을 제안한다. 모델은 개선된 vs. 약화된 결합체를 예측할 때 높은 정확도(AUC 0.95)를 달성하며, 기존의 in-silico 방법과 LSTM 기반 모델을 능가하며, 치료용 항체 최적화에 있어 뛰어난 계산 효율성과 확장성을 보여준다.

ABSTRACT

Antibody therapeutics has been extensively studied in drug discovery and development within the past decades. One increasingly popular focus in the antibody discovery pipeline is the optimization step for therapeutic leads. Both traditional methods and in silico approaches aim to generate candidates with high binding affinity against specific target antigens. Traditional in vitro approaches use hybridoma or phage display for candidate selection, and surface plasmon resonance (SPR) for evaluation, while in silico computational approaches aim to reduce the high cost and improve efficiency by incorporating mathematical algorithms and computational processing power in the design process. In the present study, we investigated different graph-based designs for depicting antibody-antigen interactions in terms of antibody affinity prediction using deep learning techniques. While other in silico computations require experimentally determined crystal structures, our study took interest in the capability of sequence-based models for in silico antibody maturation. Our preliminary studies achieved satisfying prediction accuracy on binding affinities comparing to conventional approaches and other deep learning approaches. To further study the antibody-antigen binding specificity, and to simulate the optimization process in real-world scenario, we introduced pairwise prediction strategy. We performed analysis based on both baseline and pairwise prediction results. The resulting prediction and efficiency prove the feasibility and computational efficiency of sequence-based method to be adapted as a scalable industry practice.

연구 동기 및 목표

• 3D 구조가 실험적으로 결정된 데에 의존하지 않는 확장 가능한 서열 전용 딥러닝 접근법을 개발하여 in-silico 항체 친화도 개선을 실현한다.
• 그래프 기반 모델링을 통해 상호작용하는 접촉(ICC)과 비상호작용 표면(NIS)이 항체-항원 결합 친화도에 기여하는 정도를 조사한다.
• 실제 치료 목적 최적화 상황에서 서열 기반 모델이 결합 친화도 변화를 예측할 수 있는지 타당성을 평가한다.
• 예측 정확도와 학습 효율성 측면에서 그래프 신경망(GNN)을 기존의 기계학습 모델과 순환 모델(LSTM 등)과 비교 평가한다.
• 모델의 일반화 성능을 분포 외 데이터에 대해 평가하고 항체 약물 개발 분야에서의 산업적 응용 잠재력을 점검한다.

제안 방법

• 공간 기반 GNN인 Hag-Net 그래프 신경망 아키텍처를 사용하여, 이웃 노드 표현의 합산 및 최대 풀링을 통해 정보 전파를 향상시킨다.
• 항체 아미노산 서열에서 그래프 표현을 구성하며, 상호작용하는 접촉(ICC), 비상호작용 표면(NIS), 그리고 내재된 항체 특성들을 노드 및 간선 속성으로 인코딩한다.
• AB-Bind 데이터셋에서 학습을 수행하였으며, 이는 결합 친화도 변화에 대한 실험 측정 ΔΔG 값을 포함하는 1,101개의 항체-항원 돌연변이를 포함한다.
• 다섯 번의 교차 검증과 분포 외 평가를 수행하여, 회귀(ΔΔG 예측) 및 이진 분류(개선된 vs. 약화된 결합체) 작업을 수행한다.
• 항원 특이적 최적화를 시뮬레이션하기 위해 쌍별 예측 전략을 도입하여 돌연변이체와 원형 항체 쌍 간의 비교를 가능하게 한다.
• 동일한 서열 데이터와 작업 설정을 사용하여, LSTM 기반 기준 모델과의 성능 및 학습 효율성을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 서열 전용 딥러닝 모델이 3D 구조 데이터 없이도 항체-항원 결합 친화도 변화를 고정밀도로 예측할 수 있는가?
• RQ2 그래프 기반 모델에서 상호작용하는 접촉(ICC)과 비상호작용 표면(NIS)이 결합 친화도 예측에 기여하는 상대적 기여도는 어떠한가?
• RQ3 AB-Bind 데이터셋에서 제안된 GNN 기반 방법이 기존의 in-silico 스코링 함수와 LSTM 기반 모델에 비해 성능에서 얼마나 뛰어나게 되는가?
• RQ4 모델이 분포 외 샘플, 특히 새로운 또는 미리 보지 못한 항체-항원 쌍에 대해 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ5 쌍별 예측 전략은 치료 목적의 항체 매개체 최적화 워크플로우를 효과적으로 시뮬레이션할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 Hag-Net 모델은 AB-Bind 데이터셋에서 이진 분류 작업에서 AUC 0.95를 달성하여 기존의 in-silico 방법(AUC 0.89)을 능가한다.
• LSTM 기반 기준 모델 대비 뛰어난 학습 효율성과 더불어 더 부드러운 수렴을 보였으며, 훨씬 더 빠른 학습 및 예측 시간을 기록했다.
• 쌍별 예측 전략은 항원 특이적 최적화를 성공적으로 시뮬레이션하였으며, 모델의 in-silico 매개체 최적화 워크플로우 타당성을 확인했다.
• 분포 외 일반화 성능이 뛰어나, 새로운 항체-항원 쌍에 대해서도 강건성을 보이며 실생활 적용 잠재력을 보였다.
• ICC와 NIS 특성의 통합이 예측 성능을 크게 향상시켰으며, 결합 친화도에 있어 장거리 상호작용과 간접 상호작용의 중요성을 입증했다.
• 더 높은 파라미터 수와 과적합 위험에도 불구하고, 제한된 학습 데이터에서도 강력한 성능를 유지하여, 더 큰 데이터셋에서의 확장 가능성 잠재력을 보였다.