[논문 리뷰] Statistical approaches using longitudinal biomarkers for disease early detection: A comparison of methodologies

Yongli Han, Paul S. Albert외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 21.

Ovarian cancer diagnosis and treatment참고 문헌 25인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 종단적 CA-125 생물표지자 데이터를 사용하여 조기 난소암을 예측하기 위해 패턴 혼합 모델(PMM), 공유 랜덤 효과 모델(SREM), 난소암 위험도 알고리즘(ROCA)의 세 가지 통계적 방법을 비교한다. PMM는 연간 스크리닝 조건에서 예측 정확도에서 ROCA와 SREM를 뛰어넘었으며, 특히 PLCO 임상시험의 실제 데이터와 시뮬레이션 연구에서 유연한 생물표지자 경로 모델링을 통해 잠재적 전환점에 의존하지 않아 성능이 뛰어났다.

ABSTRACT

Early detection of clinical outcomes such as cancer may be predicted based on longitudinal biomarker measurements. Tracking longitudinal biomarkers as a way to identify early disease onset may help to reduce mortality from diseases like ovarian cancer that are more treatable if detected early. Two general frameworks for disease risk prediction, the shared random effects model (SREM) and the pattern mixture model (PMM) could be used to assess longitudinal biomarkers on disease early detection. In this paper, we studied the predictive performances of SREM and PMM on disease early detection through an application to ovarian cancer, where early detection using the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) has been evaluated. Comparisons of the above three methods were performed via the analyses of the ovarian cancer data from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial and extensive simulation studies. The time-dependent receiving operating characteristic (ROC) curve and its area (AUC) were used to evaluate the prediction accuracy. The out-of-sample predictive performance was calculated using leave-one-out cross-validation (LOOCV), aiming to minimize the problem of model over-fitting. A careful analysis of the use of the biomarker cancer antigen 125 for ovarian cancer early detection showed improved performance of PMM as compared with SREM and ROCA. More generally, simulation studies showed that PMM outperforms ROCA unless biomarkers are taken at very frequent screening settings.

연구 동기 및 목표

• 종단적 생물표지자 데이터를 사용하여 PMM, SREM, ROCA의 예측 성능을 평가하고 비교하는 것.
• 종단적 생물표지자 경로에 대한 다양한 모델링 전략이 조기 질병 검출의 예측 정확도에 미치는 영향을 조사하는 것.
• 스크리닝 빈도와 모델 복잡도가 예측 성능에 미치는 영향을 평가하며, 특히 연간 스크리닝 설정에서의 영향을 중심으로 다루는 것.
• 기본 연령과 스크리닝 시간 효과를 포함하여 ROCA를 확장하고, 그 영향이 모델 적합도와 예측에 미치는 영향을 평가하는 것.
• PMM와 SREM가 ROCA와 같은 단일 생물표지자 모델을 초월하여 다중 생물표지자 조기 검출에 일반화 가능한 프레임워크로 활용될 수 있는지 탐색하는 것.

제안 방법

• 암 유무 상태(환자 대조군)에 조건부로 CA-125 경로를 모델링하기 위해 패턴 혼합 모델(PMM)을 적용하였으며, 비선형 추세를 포착하기 위해 자연 스퍼린(스플라인)을 사용하였다.
• 공유 랜덤 효과 모델(SREM)을 사용하여 종단적 생물표지자 경로와 이진 암 결과를 공유 잠재 랜덤 효과 구조를 통해 함께 모델링하였다.
• 환자 및 대조군 모델 모두에 기본 연령과 스크리닝 시간을 공변량으로 포함하여 ROCA를 확장함으로써 모델 적합도를 향상시켰다.
• 예측 정확도를 평가하기 위해 시간에 따라 변화하는 수신기 작동 특성(ROC) 곡선과 그 시간별 AUC를 사용하였다.
• 외부 예측 성능를 평가하고 과적합을 줄이기 위해 유한한 한 명 제외 교차검증(LOOCV)을 활용하였다.
• 다양한 스크리닝 빈도(예: 분기별, 연간) 조건 하에서의 성능과 복잡성에 대한 탄력성을 비교하기 위해 광범위한 시뮬레이션 연구를 수행하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 종단적 CA-125 데이터를 사용한 조기 난소암 검출에서 PMM의 예측 성능가 ROCA 및 SREM보다 어떻게 비교되는가?
• RQ2 ROCA 모델에 기본 연령과 스크리닝 시간을 통합함으로써 그 예측 정확도 또는 모델 적합도가 향상되는가?
• RQ3 스크리닝 빈도는 ROCA, PMM, SREM의 조기 단계 난소암 예측 성능에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 PMM와 SREM는 단일 생물표지자 모델을 초월하여 다중 생물표지자 설정으로 효과적으로 확장될 수 있는가?
• RQ5 ROCA의 잠재 전환점 구조가 생물표지자 경로 추정에 어려움을 초래하는 한계는 무엇이며, PMM와 SREM는 이를 어떻게 극복하는가?

주요 결과

• PLCO 난소암 데이터셋에서 연간 스크리닝 조건 하에서 PMM는 ROCA와 SREM보다 유의미하게 높은 시간에 따라 변화하는 AUC를 보였으며, 이는 뛰어난 분류 성능를 시사한다.
• 시뮬레이션 연구에서 PMM는 스크리닝 빈도가 매우 높은 경우(예: 분기별)를 제외하고는 ROCA를 능가하였다. 이 경우 ROCA의 잠재 전환점 추정 성능 향상으로 인해 성능이 향상되었다.
• 기본 연령과 스크리닝 시간을 ROCA에 추가함으로써 모델 적합도는 향상되었지만, 예측 정확도에는 다소의 향상이 없었으며, 이는 추가적인 가치가 제한적임을 시사한다.
• SREM는 PMM와 ROCA보다 열등한 성능를 보였으며, 이는 환자 및 대조군의 경로가 크게 다를 경우에 이중적으로 모델링하는 방식이 적절하지 않을 수 있기 때문이다.
• ROCA의 잠재 전환점 구조는 자료가 희소할 경우 정확하게 추정하기 어려우며, PMM의 유연한 스퍼린 기반 모델링 방식은 이 문제를 피함으로써 뛰어난 성능 기여를 하였다.
• PMM와 SREM는 다중 생물표지자 설정으로 확장 가능한 일반화 가능한 프레임워크이며, CA-125 단일 기반 모델을 초월한 향후 조기 검출 모델에 대한 확장 가능한 솔루션을 제공한다.