[논문 리뷰] Stochastic Analysis of Chemical Reaction Networks Using Linear Noise Approximation

Luca Laurenti, Luca Cardelli외 1명|arXiv (Cornell University)|2015. 06. 24.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 30인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 화학 반응 네트워크(CRN)의 확률적 분석을 위한 선형 소음 근사(LNA) 기반 모델 체킹 알고리즘을 제안하며, 분자의 수에 관계없이 효율적이고 다항 시간 내에 분석이 가능하도록 한다. 이 방법은 낮은 분자 수 조건에서도 정확한 근사를 제공하여 CME 해법이나 시뮬레이션에 비해 빠르며, 열역학적 극한에 가까워질수록 渐近적으로 정확하다.

ABSTRACT

Stochastic evolution of Chemical Reactions Networks (CRNs) over time is usually analysed through solving the Chemical Master Equation (CME) or performing extensive simulations. Analysing stochasticity is often needed, particularly when some molecules occur in low numbers. Unfortunately, both approaches become infeasible if the system is complex and/or it cannot be ensured that initial populations are small. We develop a probabilistic logic for CRNs that enables stochastic analysis of the evolution of populations of molecular species. We present an approximate model checking algorithm based on the Linear Noise Approximation (LNA) of the CME, whose computational complexity is independent of the population size of each species and polynomial in the number of different species. The algorithm requires the solution of first order polynomial differential equations. We prove that our approach is valid for any CRN close enough to the thermodynamical limit. However, we show on four case studies that it can still provide good approximation even for low molecule counts. Our approach enables rigorous analysis of CRNs that are not analyzable by solving the CME, but are far from the deterministic limit. Moreover, it can be used for a fast approximate stochastic characterization of a CRN.

연구 동기 및 목표

• 화학 마스터 방정식(CME)을 사용한 CRN의 정확한 확률적 분석에서 발생하는 상태공간 폭발 문제를 해결하기 위해.
• 큰 또는 무한한 상태공간을 가진 CRN에 대한 확률적 모델 체킹을 가능하게 하기 위해.
• 모든 초기 분자 수에 대해 계산이 효율적이면서도 정확한 방법을 개발하여 고비용의 시뮬레이션 또는 CME 해법에 의존하지 않기 위해.
• 정량적 검증을 위한 균일화 및 통계적 모델 체킹의 확장 가능한 대안을 제공하기 위해.
• 완전한 상태공간 탐색이 불가능한 CRN에 대한 형식적 검증을 확장하기 위해.

제안 방법

• 논문은 화학 반응 네트워크(CRN)에서 종의 인구 수치의 확률, 기대값, 분산을 다룰 수 있는 확률적 논리인 확률적 진화 논리(SEL)를 도입한다.
• 기반 연속시간 마코프 체인(CTMC)의 모멘트를 근사하기 위해 CME의 선형 소음 근사(LNA)를 활용한다.
• LNA는 CME를 일阶 다항 미분방정식계로 변환하여 표준 ODE 해법기를 통해 효율적으로 해결할 수 있도록 한다.
• 모델 체킹은 LNA 방정식을 푸는 방식으로 수행되며, 이는 종의 수에 대해 다항 시간 복잡도를 가지며, 초기 인구 수와 무관하다.
• 시스템이 열역학적 극한에 가까워질수록 이 방법은 渐近적으로 정확하며, 인구 수가 증가할수록 오차가 감소한다.
• 이 방법은 MATLAB과 자바로 구현되었으며, 네 가지 사례 연구에서 균일화 및 통계적 모델 체킹과의 비교를 통해 검증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 LNA는 대규모 또는 무한한 상태공간을 가진 CRN 분석을 위한 정확한 CME 해법 및 확률적 시뮬레이션의 확장 가능한 대안이 될 수 있는가?
• RQ2 열역학적 극한에서 멀리 떨어진 낮은 분자 수 조건에서 LNA 기반 모델 체킹의 정확도는 어떠한가?
• RQ3 기대값과 분산을 포함한 복잡한 시간적 성질을 효율적으로 검증할 수 있는가?
• RQ4 LNA 기반 분석에서 계산 효율성과 근사 정확도 사이의 상충 관계는 어떠한가?
• RQ5 LNA 기반 방법은 무한대의 인구 증가를 초래하는 CRN에서 발생하는 무한 상태 CTMC를 다룰 수 있는가?

주요 결과

• LNA 기반 모델 체킹 알고리즘은 종의 수에 대해 다항 시간 복잡도를 가지며, 초기 인구 수와 무관하여 정확한 방법보다 뚜렷이 뛰어나다.
• 유전자 발현 모델에서 LNA 기반 체킹은 50,000번의 시뮬레이션(0.56초 대비 483초)보다 140배 빠르며 기대 mRNA 수치에서 거의 없는 오차를 보였다.
• FGF 신호 전달 경로에서, 이 방법은 3000초 이내에 Src:FRS2 복합체의 기대 수가 40을 초과한다는 것을 정확히 식별했으며, 시뮬레이션 결과와 일치했다.
• GW 네트워크에서, 이 방법은 크기가 45,000인 시스템에서 28분 내에 성질 P>0.9[ #R - #P in [50, ∞) ]을 검증하여 확장 가능성을 입증했다.
• 낮은 분자 수 조건에서도 통계적 모델 체킹 및 균일화와 강한 일치를 보였으며, 인구 수가 증가할수록 오차가 감소했다.
• 이 방법은 전체 상태공간 탐색이 불가능한 무한 상태 CTMC, 예를 들어 유전자 발현 모델과 같은 경우에도 효과적으로 작동한다.