[논문 리뷰] Stochastic model of virus and defective interfering particle spread across mammalian cells with immune response

Neil R. Clark, Karla Tapia외 4명|arXiv (Cornell University)|2011. 08. 24.

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 유전자형이 손상된 간섭성 입자(DIPs)와 세균성 바이러스인 세이나 바이러스의 전파를 모의하기 위해 확률적 에이전트 기반 모델을 개발한다. 이 모델은 인터페론을 통한 천연면역 반응을 포함하며, DIPs가 확률적 효과로 인해 플라크 성장을 지연시키고, 인터페론이 성장 속도를 로그 형태의 동역학으로 느리게 한다는 점을 밝혀내어, DIPs가 바이러스 전파를 조절하여 전파 기회를 증가시키는 데 진화적 역할을 할 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Much of the work on modeling the spread of viral infections utilized partial differential equa- tions. Traveling-wave solutions to these PDEs are typically concentrated on velocities and their dependence on the various parameters. Most of the investigations into the dynamical interaction of virus and defective interfering particles (DIP), which are incomplete forms of the virus that replicate through co-infection, have followed the same lines. In this work we present an agent based model of viral infection with consideration of DIP and the negative feedback loop introduced by interferon production as part of the host innate immune response. The model is based high resolution microscopic images of plaques of dead cells we took from mammalian cells infected with Sendai virus with low and high DIP. In order to investigate the effects of the discrete stochastic microscopic mechanisms, which are responsible for virus spreading, have on the macroscopic growth of viral plaques, we generate an agent-based model of viral infection. The two main aims of this work are to (i) investigate the effects of discrete microscopic randomness on the macroscopic growth of viral plaques; and (ii) examine the dynamic interactions between the full length virus, DIP and interferon, and interpret what may be the function of DIP. We find that we can explain the qualitative differences between our stochastic model and deterministic models in terms of the fractal geometry of the resulting plaques, and that DIP have a delaying effect while the interaction between interferon and DIP has a slowing effect on the growth of viral plaques, potentially contributing to viral latency.

연구 동기 및 목표

• 결정론적 PDE 모델과 비교하여 바이러스 전파의 이산적 확률적 메커니즘이 플라크 성장에 미치는 거시적 영향을 규명하는 것.
• 완전한 바이러스, DIPs, 인터페론 매개 면역 반응 간의 동적 상호작용이 플라크 형태와 성장 동역학에 미치는 영향을 조사하는 것.
• DIPs가 내재된 생물학적 특성에 의해 바이러스 전파 속도를 조절함으로써 바이러스의 진화 전략에 기여할 수 있는지 탐색하는 것.
• 인터페론 분비 및 분해가 플라크 발달에 미치는 영향을 모델링하며, 특히 성장 곡선에 비선형적인 영향을 분석하는 것.

제안 방법

• 2차원 격자로 구성된 맨유세포 단층을 모의하기 위해 에이전트 기반 모델이 개별 세포, 바이러스 입자, DIPs, 인터페론 분자를 시뮬레이션한다.
• 세포 감염, 바이러스 복제, 세포 사멸, 바이러스 방출은 고해상도 현미경 영상 분석을 통해 유도된 실험적 파rameter에 기반한 이산적 확률적 사건으로 모델링된다.
• DIPs 감지에 의해 인터페론 생산이 유도되며, 피드백 루프를 통해 인접한 감염되지 않은 세포의 감염 확률이 감소한다.
• 모델은 자유로운 바이러스 및 DIP 입자의 공간적 확산을 포함하며, 감염 확률은 국소 입자 농도와 인터페론 농도에 의존한다.
• 플라크 성장은 감염 세포 수, 둘레, 프랙탈 차원의 시계열 분석을 통해 정량화되며, 성장 지수 평가를 위해 등급법 적합이 사용된다.
• 모델 매개변수의 변화는 DIP 농도, 인터페론 분비 속도, 분해 속도, 보호 효과를 변화시켜 성장 역학에 미치는 영향을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포 수준에서의 이산적 확률적 상호작용이 결정론적 PDE 모델과 비교해 플라크 성장에 거시적 차이를 초래하는 방식은 무엇인가?
• RQ2 DIP 농도가 바이러스 플라크 발달의 시기와 형태에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ3 인터페론 매개 면역 반응이 바이러스 플라크의 성장 동역학에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 관측된 플라크 지연 및 형태 변화는 DIPs와 인터페론의 알려진 생물학적 특성만으로 설명될 수 있는가?
• RQ5 DIPs가 바이러스의 전파 속도를 조절함으로써 바이러스의 진화 전략에서 수행하는 역할은 무엇인가?

주요 결과

• 에이전트 기반 모델은 전파 속도가 시간에 대해 제곱 이상으로 증가하는 플라크를 생성하며, 이는 결정론적 PDE 모델에서 일반적으로 가정되는 진행파 솔루션과 대조된다.
• DIPs는 플라크 성장에 상당한 지연을 유도하며, 30% DIP 농도는 동일한 시간 동안 5% DIP 대비 플라크 크기를 약 두 배 감소시킨다.
• 플라크의 프랙탈 차원은 DIP 농도가 높을수록 증가하지만, 성장의 등급법 지수는 감소하여 성장 속도에 대한 영향을 부분적으로 상쇄하는 복잡한 상호작용을 나타낸다.
• 인터페론 반응은 성장 곡선을 등급법에서 단조 감소하는 지수를 가지는 곡선으로 변화시켜, 로그 형태의 성장과 유사한 강력한 감속 효과를 나타낸다.
• 일부 인터페론 매개변수 조건에서는 이중단계 성장 곡선이 나타나며, 초기에 오목성이 나타나다가 인터페론 농도가 포화에 도달함에 따라 다시 등급법 행동으로 회복된다.
• 모델은 DIPs가 바이러스 전파를 동적으로 조절하는 역할을 할 수 있으며, 조기 세포 사멸을 방지함으로써 바이러스의 잠복기 유지를 가능하게 하고 전파 성공률을 높일 수 있음을 시사한다.