[논문 리뷰] Str2Str: A Score-based Framework for Zero-shot Protein Conformation Sampling

Jiarui Lu, Bozitao Zhong외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 06. 05.

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies인용 수 7

한 줄 요약

Str2Str는 일반 결정 구조에서 암시적 노이즈 제거 점수 매칭을 활용하여 시뮬레이션 데이터 없이도 빠르고 일반화 가능한 샘플링을 가능하게 하는 점수 기반, 구조-구조 번역 프레임워크를 제안한다. 이는 고체-고체 구조의 구조-구조 번역을 통해 제로샷 단백질 구조 샘플링을 실현하며, 장기적인 MD 시뮬레이션에 비해 수개의 순서만큼 빠르면서도 로토-트랜슬레이션 불변성을 유지한다.

ABSTRACT

The dynamic nature of proteins is crucial for determining their biological functions and properties, for which Monte Carlo (MC) and molecular dynamics (MD) simulations stand as predominant tools to study such phenomena. By utilizing empirically derived force fields, MC or MD simulations explore the conformational space through numerically evolving the system via Markov chain or Newtonian mechanics. However, the high-energy barrier of the force fields can hamper the exploration of both methods by the rare event, resulting in inadequately sampled ensemble without exhaustive running. Existing learning-based approaches perform direct sampling yet heavily rely on target-specific simulation data for training, which suffers from high data acquisition cost and poor generalizability. Inspired by simulated annealing, we propose Str2Str, a novel structure-to-structure translation framework capable of zero-shot conformation sampling with roto-translation equivariant property. Our method leverages an amortized denoising score matching objective trained on general crystal structures and has no reliance on simulation data during both training and inference. Experimental results across several benchmarking protein systems demonstrate that Str2Str outperforms previous state-of-the-art generative structure prediction models and can be orders of magnitude faster compared to long MD simulations. Our open-source implementation is available at https://github.com/lujiarui/Str2Str

연구 동기 및 목표

• MC 및 MD와 같은 전통적인 구조 샘플링 방법의 한계를 해결하기 위해 고차원 공간에서의 높은 에너지 장벽과 느린 탐색 문제를 해결한다.
• 기존의 학습 기반 생성 모델이 시스템 특화 시뮬레이션 데이터에 의존하고 일반화 능력이 떨어지는 문제를 해결한다.
• 일반적인 결정 구조만을 사용하여 어떤 새로운 단백질이라도 재학습 없이도 다양하고 물리적으로 타당한 단백질 구조를 샘플링할 수 있는 제로샷 프레임워크를 개발한다.
• 로토-트랜슬레이션 불변성 모델링을 통해 전역적 회전 및 이동에 대한 구조 불변성을 확보한다.
• 비용이 많이 드는 반복적 시뮬레이션을 피하고 버틀만 분포를 근사하면서도 효율적이고 암시적 샘플링을 가능하게 한다.

제안 방법

• Str2Str는 구조 공간 내에서 점수 기반 확산 프로세스를 사용하여 구조-구조 번역 작업으로서 구조 샘플링을 공식화한다.
• 일반적인 PDB 결정 구조에서 훈련된 암시적 노이즈 제거 점수 매칭(가장자리) 목적함수를 사용하여 훈련 또는 추론 중 시뮬레이션 데이터 의존도를 피한다.
• 확률적 흐트러짐 이후 점수 기반 정제를 반복하는 시뮬레이션 냉각에 유사한 정방향-역방향 노이즈 제거 프로세스를 사용한다.
• 모델은 전역적 로토-트랜슬레이션에 대해 불변하도록 설계되어, 샘플된 구조들이 서로 간단한 회전 또는 이동 변환으로서의 동일한 구조가 되지 않도록 보장한다.
• ESMFold과 같은 접힘 모듈이 초기 구조를 제공하고, 이후 Str2Str 번역 네트워크를 통해 다양한 구조를 정제한다.
• 프레임워크는 PDB 데이터에서 직접 구조 분포를 학습하여 새로운 단백질에 대해 재학습 없이도 제로샷 전이가 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단지 결정 구조에서만 훈련된 점수 기반 생성 모델이 새로운 단백질에 대해 효과적인 제로샷 구조 샘플링을 수행할 수 있는가?
• RQ2 Str2Str의 성능는 최신 생성 모델 및 장기적인 MD 시뮬레이션과 비교해 샘플링 다양성과 정확도에서 어떻게 나타나는가?
• RQ3 로토-트랜슬레이션 불변성 설계가 샘플된 구조의 품질과 다양성에 어느 정도 기여하는가?
• RQ4 단순히 구조 공간에서의 암시적 점수 매칭이 시퀀스 정보를 포함한 조건부 모델링보다 우수한 성능을 낼 수 있는가?
• RQ5 일반적인 PDB 구조에서의 학습이 시스템 특화 미세조정 없이 다양한 단백질 시스템에 대해 일반화할 수 있는가?

주요 결과

• Str2Str는 이전의 최신 생성 구조 예측 모델보다 구조 샘플링 다양성과 정확도에서 뚜렷한 우월성을 보였다.
• 장기적인 MD 시뮬레이션에 비해 수개의 순서만큼 더 빠른 샘플링 속도를 확보하면서도 유사한 구조 다양성을 유지했다.
• Str2Str는 시뮬레이션 데이터 없이도 새로운 단백질에 대해 우수한 제로샷 일반화 성능를 보였다.
• 로토-트랜슬레이션 불변성 설계 덕분에 샘플된 구조들이 서로 간단한 변환으로서의 동일한 구조가 되지 않도록 보장하여 구조적 통합성을 유지했다.
• 힘장력장이나 동역학을 사용하지 않음에도 불구하고, 장기적인 MD 시뮬레이션과 유사한 버틀만 분포 샘플링 성능를 확보했다.
• 프레임워크는 PDB 구조에서만 학습하는 것으로도 단백질의 구조적 동역학을 효과적으로 모델링할 수 있음을 보여주었으며, 이는 단백질 간의 공통된 구조 패턴이 공통된 동적 정보를 담고 있음을 시사한다.