[논문 리뷰] Subtleties in the interpretation of hazard ratios

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 22.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 3인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 생존 분석에서 위험비의 일반적인 해석을 도전하며, 특정 시점 이후 위험비가 1이 되더라도 치료 효과가 소멸된다는 뜻이 아니라는 점을 보여준다. 시간에 따라 변화하는 위험비는 차별적 생존에 의한 선택 편향으로 인해 왜곡되며, 반대로 인과적 해석을 위해 반사적 생존 확률 또는 민감도 분석을 제안한다. 비례 위험 가정을 만족하지 못하더라도 치료 효과가 감소한다는 의미가 아니라는 점을 강조한다.

ABSTRACT

The hazard ratio is one of the most commonly reported measures of treatment effect in randomised trials, yet the source of much misinterpretation. This point was made clear by (Hernan, 2010) in commentary, which emphasised that the hazard ratio contrasts populations of treated and untreated individuals who survived a given period of time, populations that will typically fail to be comparable - even in a randomised trial - as a result of different pressures or intensities acting on both populations. The commentary has been very influential, but also a source of surprise and confusion. In this note, we aim to provide more insight into the subtle interpretation of hazard ratios and differences, by investigating in particular what can be learned about treatment effect from the hazard ratio becoming 1 after a certain period of time. Throughout, we will focus on the analysis of randomised experiments, but our results have immediate implications for the interpretation of hazard ratios in observational studies.

연구 동기 및 목표

• 시간이 지남에 따라 일정하지 않은 경우에도 위험비의 미묘한 인과적 해석을 명확히 하는 것.
• 특정 시점 이후 위험비가 1이 되는 것에 기인한 혼동을 다루는 것 — 이는 치료 효과가 상실되었다는 잘못된 해석이 흔히 이루어지기 때문이다.
• 무작위화가 이루어져 있더라도, 위험비는 선택 편향으로 인해 비교할 수 없는 두 집단을 대비하기 때문에, 이는 실제로는 비슷한 집단이 아니라는 점을 보여주는 것.
• 반사적 생존 확률에 조건화하여 인과적으로 해석 가능한 위험비를 추정하는 방법을 제안하는 것.
• 위험비 해석에 의존하기보다는, 동적인 치료 효과를 직접 측정할 수 있는 연구 설계를 권장하는 것.

제안 방법

• 코ックス 비례위험 모형을 사용하여, 간섭 조건 하에서의 위험비를 로그 생존 확률의 비율로 표현한다.
• 반사적 추론을 적용: 위험비를 동일한 인구집단에서 치료군과 대조군 모두에서 시간 t까지 생존할 수 있었을 경우의 위험 함수를 비교하는 것으로 정의한다.
• 비관측 이질성에 대해 감마 분포를 가정하고, 위험비를 위험도 변수 Z에 조건화한 민감도 분석을 수행한다.
• 카프만-마이어 곡선과 시간-치료 상호작용 모형을 사용하여 실제 데이터(예: 위암 임상시험)에서 시간에 따라 변화하는 위험비를 시각화하고 추정한다.
• 인과적 위험차를 시간 t에서 생존자 집단 내에서 치료군과 대조군 간의 사망률 차이의 기대값으로 유도한다.
• 시간 t에서의 위험비는 생존자 구성에 따라 달라지며, 치료가 유익한 경우 치료군의 생존자 집단은 더 취약한 개인들에 비해 체질적으로 더 건강한 경향이 있다는 점을 설명한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 무작위화 시험에서조차 위험비가 직접적인 인과적 대비가 아니 되는 이유는 무엇인가?
• RQ2 특정 시점 이후 위험비가 1이 되는 것은 무엇을 의미하는가?
• RQ3 차별적 생존에 의한 선택 편향이 시간에 따라 변화하는 위험비의 해석에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 위험비를 인과적으로 해석 가능하게 만들 수 있으며, 만약 가능하면 어떻게 해야 하는가?
• RQ5 비충분성과 비비례 위험 가정을 만족하지 못하는 경우, 치료 효과 추론에 어떤 함의가 있는가?

주요 결과

• 특정 시점 이후 위험비가 1이 되더라도 치료 효과가 사라졌다는 뜻이 아니며, 오히려 치료가 유익한 경우 치료군의 생존자 집단이 더 취약하지 않은 개인들로 구성되어 선택 편향이 발생할 수 있다는 점이다.
• 위험비는 비교할 수 없는 두 집단을 대비한다: 치료군에서 생존한 자들, 대조군에서 생존한 자들. 이때 치료군의 생존자 집단은 치료의 유익으로 인해 체질적으로 더 건강한 경향이 있다.
• 무작위화가 이루어져 있더라도, 시간 t에서 치료군은 대조군보다 더 많은 취약한 개인을 포함하고 있어 비교 가능성에 문제가 있다.
• 위험비는 비충분성(non-collapsibility)을 가지며, 치료 효과 수정 없이도 하위집단(예: 취약한 개인들)에서는 크기가 커진다.
• 인과적으로 해석 가능한 위험비를 추정하려면 반사적 생존에 조건화해야 하며, 이는 도전적이며 민감도 분 析가 필요하다.
• 위암 임상시험에서 추정된 위험비는 첫 해 동안 2.40(95% 신뢰구간: 1.25, 4.63)이었으나 이후에는 0.78(95% 신뢰구간: 0.34, 1.76)로 감소했으나, 진정한 인과적 위험비는 1을 초과한 채 유지되어 지속적인 유익이 있음을 시사한다.