[논문 리뷰] The role of vimentin-nuclear interactions in persistent cell motility through confined spaces

Sarthak Gupta, Alison E. Patteson외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 03. 16.

Cellular Mechanics and Interactions참고 문헌 81인용 수 19

한 줄 요약

이 연구는 협소한 마이크로채널 내 세포 이동성에 대한 최소한의 계산 모델을 제안하며, 비멘틴이 액틴미세소판과 세포핵을 연결하는 기계적 조절자로 작용함을 보여준다. 비멘틴을 감소시킬 경우 핵 변형이 증가하고 세포극성이 협소함에 더 의존하게 되어 이동성 지속성이 향상되며, 이는 비멘틴 결핍 세포에서 더 빠르고 지속적인 운동이 관찰되는 것을 설명한다.

ABSTRACT

The ability of cells to move through small spaces depends on the mechanical properties of the cellular cytoskeleton and on nuclear deformability. In mammalian cells, the cytoskeleton is comprised of three interacting, semi-flexible polymer networks: actin, microtubules, and intermediate filaments (IF). Recent experiments of mouse embryonic fibroblasts with and without vimentin have shown that the IF vimentin plays a role in confined cell motility. We, therefore, develop a minimal model of cells moving through confined geometries that effectively includes all three types of cytoskeletal filaments with a cell consisting of an actomyosin cortex and a deformable cell nucleus and mechanical connections between the two cortices the outer actomyosin one and the inner nuclear one. By decreasing the amount of vimentin, we find that the cell speed is typically faster for vimentin-null cells as compared to cells with vimentin. Vimentin-null cells also contain more deformed nuclei in confinement. Finally, vimentin affects nucleus positioning within the cell. By positing that as the nucleus position deviates further from the center of mass of the cell, microtubules become more oriented in a particular direction to enhance cell persistence or polarity, we show that vimentin-nulls are more persistent than vimentin-full cells. The enhanced persistence indicates that the vimentin-null cells are more subjugated by the confinement since their internal polarization mechanism that depends on cross-talk of the centrosome with the nucleus and other cytoskeletal connections is diminished. In other words, the vimentin-null cells rely more heavily on external cues. Our modeling results present a quantitative interpretation for recent experiments and have implications for understanding the role of vimentin in the epithelial-mesenchymal transition.

연구 동기 및 목표

• 협소한 공간을 통과하는 세포 이동에서 비멘틴의 기계적 역할을 이해하기 위해.
• 비멘틴 결핍 세포에서 관찰된 세포 이동 속도와 지속성 증가를 설명하기 위해.
• 비멘틴-핵 연결이 협소한 조건에서 핵 변형, 위치, 세포극성에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 협소한 환경에서 세라믹 강도, 핵 기계적 특성, 방향성 지속성 간의 새로운 메커니즘을 제안하기 위해.

제안 방법

• 액틴미세소판, 변형 가능한 핵, 그리고 이들 사이의 기계적 연결을 갖춘 최소한의 2차원 모델을 사용하여 세포를 시뮬레이션한다.
• 이동을 유도하기 위해 앞쪽 가장자리와 채널 벽면에 액틴 힘을 적용하며, 힘은 스프링을 통해 모델링된다.
• 비멘틴은 액틴미세소판과 핵 사이의 조절 가능한 연결 스프링으로 표현되며, 강도를 조절하여 비멘틴 존재 또는 부재를 시뮬레이션한다.
• 핵의 형태와 변형은 눌림에 저항하는 면적 스프링을 사용하여 모델링되며, 핵의 원형도와 변형률을 추적한다.
• 세포의 지속성은 핵축이 채널축에 대해 이루는 각도의 분포를 통해 정량화된다.
• 액틴 힘 크기, 연결 스프링 강도, 핵 강성, 점착력 강도 등의 매개변수를 변화시켜 비멘틴의 영향을 분리한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비멘틴은 좁은 마이크로채널을 통과할 때 세포 이동 속도와 지속성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 협소한 조건에서 비멘틴은 핵 변형과 위치 조절에 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 비멘틴의 손실은 세라믹과 핵 사이의 기계적 결합에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 기계적 모델은 비멘틴 결핍 세포에서 관찰된 이동성 지속성 증가를 설명할 수 있는가?
• RQ5 협소한 환경에서 핵 위치, 세라믹 힘, 세포극성 간의 관계는 무엇인가?

주요 결과

• 비멘틴 결핍 세포는 좁은 채널에서 볼드형 세포보다 더 높은 이동 속도를 보이며, 채널 너비가 작아질수록 속도가 증가한다.
• 비멘틴 결핍은 더 큰 핵 변형과 변화된 핵 위치를 초래하며, 핵이 채널 축에 더 잘 맞춰진다.
• 비멘틴 결핍 세포는 핵축 각도 분포에서 90° 부근(출구 방향)에 날카로운 피크를 보이며, 지속성이 뚜렷하게 향상된다.
• 비멘틴 결핍 세포에서는 핵 변형률이 증가하여 이동 중 핵에 더 큰 눌림 응력이 작용함을 나타낸다.
• 모델은 비멘틴이 없을 경우 협소함이 방향성 지속성을 향상시켜 세포가 외부 자극에 더 민감하게 반응하도록 하는 새로운 극성 메커니즘을 규명한다.
• 비멘틴 감소는 핵 원형도 손실을 증가시켜 협소한 조건에서 형태 왜곡이 더 심해짐을 나타내며, 이는 실험적 관찰된 핵막 파열과 일치한다.