[논문 리뷰] Tri-graph Information Propagation for Polypharmacy Side Effect Prediction

Hao Xu, Shengqi Sang외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 28.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 15인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 단백질-단백질 그래프에서 단백질 임베딩을 순차적으로 학습하고, 단백질-단약 그래프를 통해 이를 단백질에 의해 단약으로 전파하며, 단약-단약 상호작용 그래프에서 단약 표현을 정제함으로써 다약물 부작용(POSE) 예측을 향상시키는 새로운 그래프 신경망 모델인 Tri-graph Information Propagation(TIP)을 제안한다. TIP는 Decagon과 같은 최신 기술보다 AUPRC가 7.2% 높으며, 학습 시간은 83배 빠르고 메모리 사용량은 3배 줄였다.

ABSTRACT

The use of drug combinations often leads to polypharmacy side effects (POSE). A recent method formulates POSE prediction as a link prediction problem on a graph of drugs and proteins, and solves it with Graph Convolutional Networks (GCNs). However, due to the complex relationships in POSE, this method has high computational cost and memory demand. This paper proposes a flexible Tri-graph Information Propagation (TIP) model that operates on three subgraphs to learn representations progressively by propagation from protein-protein graph to drug-drug graph via protein-drug graph. Experiments show that TIP improves accuracy by 7%+, time efficiency by 83$ imes$, and space efficiency by 3$ imes$.

연구 동기 및 목표

• 특히 Decagon의 전체 그래프 학습 방식을 채택한 기존 GCN 기반 모델의 높은 계산 및 메모리 비용 문제를 해결하기 위해.
• 약물-약물 상호작용 예측에 집중하면서도 약리학적 정보와 단백질-단백질 상호작용 데이터를 보조 신호로 활용함으로써 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• 단백질과 약물 표현 학습을 별도의 점진적 서브그래프 모듈로 분리함으로써 효율성을 향상시키기 위해.
• 단백질-단백질(P-P), 단백질-단약(P-D), 단약-단약(D-D)이라는 세 가지 별도의 서브그래프 간의 계층적 정보 전파를 통해 다중 모odal 생물의학 그래프의 영리한 모델링을 가능하게 하기 위해.
• 단백질에서 단약으로의 집중적이고 다단계 정보 전파가 전체 그래프의 동시 학습보다 우수한 성능과 효율성을 제공하는지 입증하기 위해.

제안 방법

• 다중 모달 생물의학 그래프에서 단백질-단백질(P-P) 그래프, 단백질-단약(P-D) 그래프, 그리고 부작용 레이블이 있는 단약-단약 상호작용(D-D) 그래프를 구성한다.
• P-P 그래프에서 ReLU 활성화 함수와 이웃 정규화 집합을 사용하여 단백질 노드 임베딩을 학습하기 위해 그래프 컬러션 네트워크(GCN) 모듈(PPM)을 적용한다.
• P-D 그래프를 통해 학습된 단백질 임베딩을 단약 노드로 전달하기 위해 그래프 간 정보 전파(GGM) 모듈을 사용한다. 이때 1층 MPNN를 사용하고, ReLU 활성화 함수와 이웃 평균을 적용한다.
• 전달된 단백질 정보와 원본 단약 특징을 연결(concatenation, TIP-cat) 또는 요소별 합(element-wise sum, TIP-sum)을 통해 융합하여 풍부한 단약 표현을 형성한다.
• 최종 단약 임베딩을 기반으로 D-D 그래프에서 부작용 발생 가능성을 예측하기 위해 디코더(다양한 특징 기반 또는 신경망 기반)를 학습시킨다.
• 교차 엔트로피 손실을 사용하여 모델을 종합적으로 최적화하며, 단백질과 단약 표현 학습을 별도로 수행함으로써 메모리 및 계산 부담을 줄인다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 그래프 학습과 비교해 볼 때, 다단계 서브그래프 전용 정보 전파 프레임워크가 POSE 예측 정확도 향상에 기여하는가?
• RQ2 단백질과 단약 표현 학습을 분리함으로써 대규모 POSE 예측에서 계산 및 메모리 비용을 얼마나 줄일 수 있는가?
• RQ3 P-D 그래프를 통해 단백질 수준의 약리학적 정보를 전파함으로써 약물-약물 상호작용 예측 성능 향상에 얼마나 효과적인가?
• RQ4 P-P → P-D → D-D로의 계층적 전파 방식이 전체 그래프에 대한 직접적 통합 모델링보다 성능이 뛰어나게 되는가?
• RQ5 약리학적 특징이 최종 디코더에서 명시적으로 사용되지 않더라도, 분자의 기원을 가진 부작용에 대해 모델이 잘 일반화되는가?

주요 결과

• TIP-cat와 TIP-sum은 AUPRC 8.90, AUROC 91.4%, AP@50 89.0%를 기록하여 Decagon보다 AUPRC에서 7.2% 높고 AUROC와 AP@50에서도 뚜렷한 우수성을 보였다.
• TIP는 Decagon 대비 학습 시간을 98.9% 단축(1회 에포크당 약 9600초 → 약 115초)하고, 최고 GPU 메모리 사용량도 66.1% 감소시켰다(28GB 이상 → 9.47GB).
• TIP는 Decagon 대비 메모리 소비는 3배 줄이고 학습 속도는 83배 빠르게 하여 정확도를 유지하면서도 뚜렷한 효율성 향상을 보였다.
• TIP-sum과 TIP-cat는 유사한 성능을 보였으며, 연결과 요소별 합 모두 단백질 기반 정보를 단약 표현에 효과적으로 통합함을 시사했다.
• PPM-GGM-NN 아키텍처(TIP)는 dTIP_P와 dTIP_D보다 뛰어난 성능을 보였으며, 단백질과 단약 정보를 동시에 모델링하는 것이 최적 성능을 내기 위해 필수적임을 입증했다.
• DF(다양한 특징 기반) 디코더는 NN 디코더보다 정확도에서 11.5% 높고 시간 소모는 43.9% 줄였지만 더 많은 메모리를 요구하여 속도와 메모리 사용 간의 상충 관계를 보였다.