[논문 리뷰] Two-Tier Mapper: a user-independent clustering method for global gene expression analysis based on topology

Rachel Jeitziner, Mathieu Carrière외 4명|arXiv (Cornell University)|2017. 12. 21.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 26인용 수 5

한 줄 요약

Two-Tier Mapper (TTMap)는 제어군에서의 이방치를 식별하고 수정한 후, 제어군과의 위상적 이탈에 기반해 검사 샘플을 클러스터링하는 사용자 독립적이고 위상 기반의 클러스터링 방법이다. 이는 두 단계의 접근 방식을 취한다: 첫째, 초직사각형 이격 평가(HDA)는 제어군에서 이방치를 식별하고 수정한다. 둘째, 데이터 기반의 Mapper 알고리즘은 위상적 이격에 기반해 검사 샘플을 클러스터링한다. TTMap은 작은 데이터셋에서도 강력하고 안정적이며 파rameter-free 클러스터링을 가능하게 하여, 마우스 에스트로우 주기와 같은 생물학적 과정과 연관된 미세한 유전자 발현 변화를 드러낸다.

ABSTRACT

There is a growing need for unbiased clustering methods, ideally automated. We have developed a topology-based analysis tool called Two-Tier Mapper (TTMap) to detect subgroups in global gene expression datasets and identify their distinguishing features. First, TTMap discerns and adjusts for highly variable features in the control group and identifies outliers. Second, the deviation of each test sample from the control group in a high-dimensional space is computed and the test samples are clustered in a global and local network using a new topological algorithm based on Mapper. Validation of TTMap on both synthetic and biological datasets shows that it outperforms current clustering methods in sensitivity and stability; clustering is not affected by removal of samples from the control group, choice of normalization nor subselection of data. There is no user induced bias because all parameters are data-driven. Datasets can readily be combined into one analysis. TTMap reveals hitherto undetected gene expression changes in mouse mammary glands related to hormonal changes during the estrous cycle. This illustrates the ability to extract information from highly variable biological samples and its potential for personalized medicine.

연구 동기 및 목표

• 작은 유전자 발현 데이터셋에서의 높은 변동성과 사용자 편향 문제를 해결하기 위해.
• 사용자 정의된 임계값이나 정규화 선택이 필요 없는 파rameter-free이며 안정적인 클러스터링 방법을 개발하기 위해.
• 호르몬 주기와 같은 동적인 생물학적 과정과 관련된 미세한 생물학적 의미가 있는 유전자 발현 변화를, 변동성이 큰 샘플에서 탐지하기 위해.
• 배치 효과가 결과를 왜곡하지 않도록 여러 데이터셋을 통합할 수 있도록 하기 위해.
• 위상적 데이터 분석을 활용해 개인 맞춤 의료 응용 분야에서 확장 가능한 자동화된 도구를 제공하기 위해.

제안 방법

• TTMap는 로그-2 척도의 제어군(N) 및 검사군(T) 유전자 발현 행렬을 처리하며, 기술적 또는 생물학적 변동을 고려하기 위해 배치 정의를 포함한다.
• 초직사각형 이격 평가(HDA)는 유전자 변동성에 기반한 데이터 기반 임계값을 사용해 제어군 내 이방치 특성 값을 탐지하고 대체한다.
• 이방치 탐지는 각 샘플의 대체된 값 수를 보여주는 막대도표를 통해 시각화되며, 변동성이 높은 특성의 식별에 도움이 된다.
• 글로벌-투-로컬 Mapper(GtLMap)는 두 수준의 커버와 특수 거리 측정법을 사용해 검사 샘플의 이격 패턴에서 위상 네트워크를 구성한다.
• 데이터 기반의 가까움 파rameter는 사용자 입력 없이 자동으로 안정적인 클러스터링을 보장한다.
• 결과로 얻어진 네트워크는 색상으로 표시된 이격 정도에 따라 클러스터를 시각화하고, 차등 발현 유전자 목록을 출력한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 위상 기반 방법은 사용자 정의 파rameter 없이 변동성이 큰 작은 유전자 발현 데이터셋에서 생물학적으로 의미 있는 하위군을 탐지할 수 있는가?
• RQ2 다양한 정규화 방법과 데이터 서브세트 선택 조건에서 기존의 클러스터링 방법과 비교해 TTMap의 민감도와 안정성은 어떻게 되는가?
• RQ3 TTMap는 마우스 유선선에서의 동적인 생물학적 과정, 예를 들어 에스트로우 주기와 관련된 미세한 유전자 발현 변화를 식별할 수 있는가?
• RQ4 제어군에서 샘플 제거 또는 데이터 전처리 방법의 변화에 대해 TTMap는 어느 정도 내성적인가?
• RQ5 위상적 데이터 분석을 사용하면 선형 방법이 포착하지 못하는 유전자 발현의 미세한 비선형 패턴을 더 잘 탐지할 수 있는가?

주요 결과

• TTMap는 다양한 정규화 방법과 데이터 서브세트 선택 조건에서도 기존의 클러스터링 방법보다 민감도와 안정성에서 뛰어나며, 일관된 결과를 보였다.
• 제어군 샘플의 제거 여부에 관계없이 클러스터링 결과에 영향을 받지 않아, 매우 높은 내성성을 입증하였다.
• TTMap는 기존에 발견되지 않았던, 마우스 유선선에서 호르몬 변동과 관련된 유전자 발현 변화를 성공적으로 식별하였다.
• 사용자 정의 파rameter가 전혀 없이 완전히 자동화되어 있어, 클러스터링 결과에 대한 사용자 유도 편향을 제거하였다.
• GtLMap의 이중 수준 커버는 이격 패턴의 전반적이고 국소적인 패턴을 효과적으로 포착하여, 미세한 생물학적 하위 구조의 탐지에 기여하였다.
• TTMap는 배치 효과로 인한 잡음이 발생하지 않도록 여러 데이터셋을 단일 분석에 직접 통합할 수 있도록 하였다.