[논문 리뷰] Uncovering the effect of RNA polymerase steric interactions on gene expression noise: analytical distributions of nascent and mature RNA numbers

Juraj Szavits-Nossan, Ramon Grima|arXiv (Cornell University)|2023. 04. 11.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 전사 연장 중 RNA 중합효소 간의 입체적(배제체적 부피) 상호작용을 포함하는 유전자 발현의 분석 모델을 개발하며, 선형 및 성숙한 RNA 수의 정확한 정상 상태 분포를 유도한다. 이는 입체적 상호작용이 전사적 소음을 억제하여 특히 선형 RNA에서 초포isson 분포를 유도함을 보여주며, 넓은 매개변수 조건 하에서 표준 전보 모델과 일관성을 유지한다.

ABSTRACT

The telegraph model is the standard model of stochastic gene expression, which can be solved exactly to obtain the distribution of mature RNA numbers per cell. A modification of this model also leads to an analytical distribution of the nascent RNA numbers. These solutions are routinely used for the analysis of single-cell data, including the inference of transcriptional parameters. However, these models neglect important mechanistic features of transcription elongation, such as the stochastic movement of RNA polymerases and their steric interactions. Here we construct a model of gene expression describing promoter switching between inactive and active states, binding of RNA polymerases in the active state, their stochastic movement including steric interactions along the gene, and their unbinding leading to a mature transcript that subsequently decays. We derive the steady-state distributions of the nascent and mature RNA numbers in two important limiting cases: constitutive expression and slow promoter switching. We show that RNA fluctuations are suppressed by steric interactions between RNA polymerases, and that this suppression can even lead to sub-Poissonian fluctuations; these effects are most pronounced for nascent RNA and less prominent for mature RNA, since the latter is not a direct sensor of transcription. We find a relationship between the parameters of our microscopic mechanistic model and those of the standard models that ensures excellent consistency in their prediction of the first and second RNA number moments over vast regions of parameter space, encompassing slow, intermediate, and rapid promoter switching, provided the RNA number distributions are Poissonian or super-Poissonian. Furthermore, we identify the limitations of inference from mature RNA data, specifically showing that it cannot differentiate between highly distinct RNA polymerase traffic patterns on a gene.

연구 동기 및 목표

• 표준 전보 모델을 넘어서 RNA 중합효소의 입체적 상호작용을 포함하는 기계적 확률 모델을 개발하는 것.
• 실제 생물학적 제약 조건 하에서 선형 및 성숙한 RNA 수의 정확한 분석적 정상 상태 분포를 도출하는 것.
• RNA 중합효소 간의 입체적 상호작용이 유전자 발현 소음에 미치는 영향을 조사하며, 특히 포isson 분포 또는 초포isson 분포와의 비교를 중심으로 한다.
• 성숙한 RNA 데이터만으로 전사 역학을 추론하는 데서의 한계, 특히 다를 수 있는 중합효소 이동 패턴을 구별할 수 있는지 평가하는 것.
• 새로운 기계적 모델의 매개변수와 표준 전보 모델의 매개변수 간의 정량적 매핑을 수립하여 일관된 예측을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 프ом터를 이중상태(활성/비활성)로 모델링하며, RNA 중합효소는 활성 상태에서만 유전자에 결합한다.
• 유전자를 따라의 RNA 중합효소의 이동을 균일한 이동 확률과 입체적 배제 원칙을 갖춘 완전히 비대칭적인 단순 배제 과정(TASEP)으로 모델링한다.
• 고정된 연장 시간과 확률적 탈착 사건을 고려하여 선형 RNA 수의 정상 상태 분포를 유도한다.
• 최초 도달 시간 분석과 라플라스 변환을 사용하여 프로모터 상태 전환과 RNA 생성의 시간 의존 확률 분포를 계산한다.
• 라플라스 변환의 역변환을 위해 부분 분수 분해를 적용하여 전체 확률 분포의 정확한 표현식을 도출한다.
• 표준 전보 모델과 비교하여 RNA 수 분포의 1차 및 2차 모멘트(기댓값 및 분산)를 평가함으로써 일관성을 검토한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RNA 중합효소 간의 입체적 상호작용은 선형 및 성숙한 RNA 수의 소음에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 입체적 상호작용은 전사적 소음을 어느 정도 억제하며, 이로 인해 초포isson 분포가 발생할 수 있는가?
• RQ3 새로운 기계적 모델의 매개변수는 표준 전보 모델의 매개변수와 어떻게 매핑되며, 이 매핑은 어떤 매개변수 범위에서 유효한가?
• RQ4 성숙한 RNA 데이터만으로는 특정 유전자에서 서로 다른 RNA 중합효소 이동 패턴을 구별할 수 있는가?
• RQ5 프로모터 스위칭 속도(저속, 중속, 고속)가 유도된 분석적 해의 타당성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• RNA 중합효소 간의 입체적 상호작용은 전사적 소음을 억제하여 특히 높은 전사 부하 조건에서 선형 RNA 수의 초포isson 분포를 유도한다.
• 입체적 상호작용은 성숙한 RNA보다 선형 RNA에서 더 두드러진 소음 억제 효과를 보이며, 성숙한 RNA는 중합효소 이동 동역학에 덜 직접적으로 민감하기 때문이다.
• 매개변수 분포가 포isson 또는 초포isson일 경우, 표준 전보 모델과의 비교에서 모델의 1차 및 2차 모멘트 예측이 잘 일치함을 확인하였다.
• 입체적 상호작용을 포함하는 모델에서 선형 RNA 수 분포에 대한 정확한 해를 최초로 도출하였으며, 이는 전사 매개변수의 정확한 추론을 가능하게 한다.
• 성숙한 RNA 데이터만으로는 근본적으로 다를 수 있는 중합효소 이동 패턴을 식별할 수 없음을 확인하였으며, 이는 현재의 추론 기법에 대한 근본적인 한계를 드러낸다.
• 유도된 라플라스 변환 확률 생성 함수는 정확한 역변환과 정상 상태 분포의 완전한 분석적 특성화를 가능하게 한다.