[논문 리뷰] Utilising Graph Machine Learning within Drug Discovery and Development

Thomas Gaudelet, Ben Day외 12명|arXiv (Cornell University)|2020. 12. 09.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 212인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 약물 개발 및 발굴 분야에서 그래프 기계학습(GML) 응용에 대한 종합적인 리뷰를 제시하며, 특히 그래프 신경망(GNN)을 통해 생물분자 상호작용, 다오미크스 데이터, 지식 그래프를 구조적으로 표현할 수 있음을 보여준다. 타겟 식별, 신약 설계, 약물 재포지셔닝 분야에서 최신 기술 성과를 강조하며, 재포지셔닝된 약물의 초기 임상 검증 결과는 GML가 생물의학 인공지능 분야의 기초 프레임워크가 될 잠재성을 지닌다.

ABSTRACT

Graph Machine Learning (GML) is receiving growing interest within the pharmaceutical and biotechnology industries for its ability to model biomolecular structures, the functional relationships between them, and integrate multi-omic datasets - amongst other data types. Herein, we present a multidisciplinary academic-industrial review of the topic within the context of drug discovery and development. After introducing key terms and modelling approaches, we move chronologically through the drug development pipeline to identify and summarise work incorporating: target identification, design of small molecules and biologics, and drug repurposing. Whilst the field is still emerging, key milestones including repurposed drugs entering in vivo studies, suggest graph machine learning will become a modelling framework of choice within biomedical machine learning.

연구 동기 및 목표

• 약물 개발 프로세스 전반에 걸쳐, 타겟 식별부터 임상 개발에 이르기까지 그래프 기계학습(GML)의 현재 응용을 통합하는 것.
• 유전체, 단백체, 임상 기록 등 이질적이고 상호 연결된 생물의학 데이터를 그래프 기반 모델링을 통해 통합하는 데 도전하는 것.
• 예측 정확도 향상과 시뮬레이션 기반 가설 생성을 통해 약물 개발 비용과 기간을 줄일 수 있는 GML의 잠재력을 평가하는 것.
• GML이 생물의학 분야에서 겪는 주요 기술적·생물학적 한계, 예를 들어 과도한 스무딩(oversmoothing), 데이터 희소성, 생물학적 복잡성 등을 규명하는 것.
• 정밀의료 및 약물 개발 분야에서 데이터 통합과 다중모달 분석을 위한 전환적 프레임워크로 GML를 지지하는 것.

제안 방법

• 원자들을 노드로, 화학 결합을 간선으로 하는 그래프로 분자 구조를 모델링하기 위해 그래프 신경망(GNN)을 활용하는 것.
• 문헌 및 임상 데이터로부터 약물, 유전자, 질병, 부작용 간의 관계를 표현하기 위해 지식 그래프 임베딩(예: TransD, Node2Vec)을 사용하는 것.
• 특히 희귀 질환에 대해 약물 재포지셔닝 가설을 생성하기 위해 지식 그래프에서 링크 예측 작업을 적용하는 것.
• 단세포 RNA-seq, 단백체 등 다오미크스 데이터를 그래프 구조적 표현으로 통합하여 세포 신호전달 및 조절 네트워크를 모델링하는 것.
• GNN의 한계, 예를 들어 과도한 스무딩과 부족한 정보 전달을 완화하기 위해 대비 학습(contrastive learning)과 위치 인코딩을 활용하는 것.
• 부분적으로 불완전한 생물의학 지식 그래프에서 고신뢰도 예측을 우선순위 정렬하기 위해 액티브 러닝을 활용하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 그래프 기계학습(GML)은 어떻게 약물 개발에서 생물분자 구조와 그 功能적 관계를 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ2 GML은 약물 개발 프로세스 전반에 걸쳐, 타겟 식별에서 임상 시험에 이르기까지 어떤 핵심 응용을 갖는가?
• RQ3 GML은 약물 재포지셔닝 및 신약 설계 분야에서 예측 정확도 향상과 시간·비용 절감에 어느 정도 기여할 수 있는가?
• RQ4 복잡한 생물학적 시스템을 모델링하는 데 있어 GNN의 주요 이론적·실용적 한계는 무엇인가?
• RQ5 GML은 다오미크스 및 임상 데이터를 어떻게 통합하여 질병 생물학의 시스템 수준 이해를 가능하게 하는가?

주요 결과

• GML은 분자 그래프 모델링과 복잡한 생물학적 지식 그래프 탐색 분야에서 최신 기술 성능을 달성하여 약물-질병 연관성 예측의 정확도를 높였다.
• GML를 활용한 약물 재포지셔닝 이니셔티브는 이미 생체내 연구로 이어지는 가설을 도출했으며, 실제 임상 전환 잠재성을 보여주었다.
• 문헌 기반 연관성의 불확실성을 고려한 지식 그래프 임베딩 방법이 희귀 질환에 대한 높은 잠재력의 재포지셔닝 후보를 성공적으로 식별했다.
• GNN은 신약 설계 및 재포지셔닝된 약물의 in vitro/in vivo 실험에 활용되며, Stokes 등(2020)의 연구에서 유망한 약물 후보를 생성한 결과를 통해 초기 검증을 통과했다.
• 다른 성과에도 불구하고, 과도한 스무딩, 과도한 압축(oversquashing), 데이터 희소성 등의 과제가 남아 있으며, 특히 확률적 유전자 발현과 같은 동적 생물학적 과정을 모델링할 때 더욱 두드러진다.
• 액티브 러닝과 공간 다오미크스 데이터 통합(예: 공간 전사체 분석 및 CRISPR 스크리닝)이 모델의 불확실성 감소와 생물학적 정확도 향상에 핵심 전략으로 부상하고 있다.