[논문 리뷰] Variational Mixtures of ODEs for Inferring Cellular Gene Expression Dynamics

Yichen Gu, David Blaauw외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 07. 09.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 단일세포 RNA-Seq 데이터에서 알려지지 않은 타임스탬프를 고려하여 잠재 세포 시간과 상태를 동시에 추론하는 변분 혼합 미분방정식(ODE)인 VeloVAE를 제안한다. 깊이 있는 생성 모델에 유전자 발현의 생화학적 지식을 통합함으로써, 특히 다중 선진화 분화 시나리오에서 기존의 최고 성능 기법인 scVelo를 뛰어넘어 가짜 시간 추정, 분기 동역학 예측 및 미래 상태 예측을 향상시킨다.

ABSTRACT

A key problem in computational biology is discovering the gene expression changes that regulate cell fate transitions, in which one cell type turns into another. However, each individual cell cannot be tracked longitudinally, and cells at the same point in real time may be at different stages of the transition process. This can be viewed as a problem of learning the behavior of a dynamical system from observations whose times are unknown. Additionally, a single progenitor cell type often bifurcates into multiple child cell types, further complicating the problem of modeling the dynamics. To address this problem, we developed an approach called variational mixtures of ordinary differential equations. By using a simple family of ODEs informed by the biochemistry of gene expression to constrain the likelihood of a deep generative model, we can simultaneously infer the latent time and latent state of each cell and predict its future gene expression state. The model can be interpreted as a mixture of ODEs whose parameters vary continuously across a latent space of cell states. Our approach dramatically improves data fit, latent time inference, and future cell state estimation of single-cell gene expression data compared to previous approaches.

연구 동기 및 목표

• 세포 시간이 관측되지 않으며 발달이 이질적인 단일세포 RNA-Seq 데이터에서 유전자 발현 동역학을 추론하는 문제에 대응하기 위해.
• 연속적인 잠재 시간과 상태 표현을 학습하여 복잡한 분기 세포 운명 전환을 모델링하기 위해.
• 유전자 발현의 기계적 지식을 깊이 있는 생성 프레임워크에 통합함으로써 기존 기법들(예: scVelo)을 초월하기 위해.
• 종단적 세포 추적 데이터 없이도 미래의 유전자 발현 상태를 정확하게 예측할 수 있도록 하기 위해.
• 해석 가능한 생물학적 잠재 변수를 갖는 확률적이고 확장 가능한 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 잠재 공간이 세포 상태와 잠재 시간로 매개변수화된 변분 autoencoder(VAE) 아키텍처를 사용하며, 디코더는 연속적인 ODE 혼합이다.
• 각 세포의 유전자 발현은 시간에 따라 변하는 ODE 시스템의 해로 모델링되며, 매개변수는 세포의 잠재 상태에 의해 결정되어 전사 및 스플라이싱의 생물학적 메커니즘을 반영한다.
• ODE는 비스플라이스드(u) 및 스플라이스드(s) mRNA의 동역학을 기술하며, 생화학적 유전자 발현 과정에 기반하여, 깊이 있는 생성 모델에서 가능도를 제약한다.
• 잠재 시간과 상태는 암시적 변분 추론을 통해 추론되며, 인코더는 관측된 단일세포 RNA-Seq 프로필을 시간과 상태에 대한 사후 분포로 매핑한다.
• 재구성 손실과 변분 하한을 동시에 최적화함으로써, 동역학과 알려지지 않은 관측 시간을 끝에서 끝까지 학습할 수 있도록 한다.
• 이 방법은 분기점과 세포 운명 결정의 불확실성을 반영하는 연속적이고 해석 가능한 세포 상태 궤적을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ODE에 생물학적 사전 지식을 통합한 깊이 있는 생성 모델은 단일세포 RNA-Seq 데이터에서 알려지지 않은 세포 시간과 유전자 발현 동역학을 동시에 추론할 수 있는가?
• RQ2 기존의 가짜 시간 및 RNA 속도 기법과 비교해 복잡한 분기 발달 궤적을 얼마나 잘 포착할 수 있는가?
• RQ3 유전자 발현의 기계적 지식을 통합함으로써 잠재 변수 추론의 해석 가능성과 정확도는 어느 정도 향상되는가?
• RQ4 scVelo와 같은 최고 성능 기법보다 더 높은 정확도로 미래의 유전자 발현 상태를 예측할 수 있는가?
• RQ5 세포 운명 결정 과정에서 모델은 불확실성을 어떻게 표현하며, 이는 생물학적 기대와 일치하는가?

주요 결과

• VeloVAE는 다중 선진화 분화에서 분기 동역학을 포착하는 데 있어 scVelo보다 뚜렷이 뛰어난 성능을 보이며 단일세포 RNA-Seq 데이터에 대한 피팅 성능을 향상시킨다.
• PE 데이터셋에서 VeloVAE는 RNA 속도 벡터를 정확하게 예측하였으며, scVelo에 비해 종단 세포 유형(알파, 베타, 델타, 에프사론)과 더 잘 일치하는 결과를 보였다.
• 세포 상태는 시간에 따라 연속적으로 변화하며, 불확실성(변동계수로 측정)은 분기점에서 최고조에 도달한다. 예를 들어, 세포 주기 진행과 Ngn3 조상 세포 운명 간의 선택에서 관찰된다.
• 모델은 췌장, 덴트레이트 기저핵, 전체 마우스 뇌를 포함한 6개의 테스트 데이터셋에 대해 모든 경우에 잠재 시간과 상태를 성공적으로 추론하였으며, 일관된 생물학적 해석 가능성을 보였다.
• VeloVAE는 경쟁적인 런타임 성능을 달성하였으며, 전체 마우스 뇌 데이터셋(600 에포크)을 단일 GPU로 약 5시간 내에 학습하여, 미니배치 최적화 덕분에 scVelo보다 확장성 면에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 모델의 잠재 변수(시간과 상태)는 생물학적으로 의미 있는 것으로, 세포 상태 궤적은 알려진 발달 경로와 분기점을 반영하고 있다.