[论文解读] Evolutionary mismatch and the role of GxE interactions in human disease

Amanda J. Lea, Andrew G. Clark+19 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2023

Genetic Associations and EpidemiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

本文提出利用进化错配——即在远古环境中被自然选择的遗传倾向在现代环境中变得有害——通过研究处于转型中的小规模群体的基因型与环境（G×E）互作，来揭示非传染性疾病（NCDs）的遗传结构。通过分析向工业化生活方式转变的生计群体在遗传和环境方面的变化，作者倡导建立一个系统性框架，以跨不同祖先背景揭示非传染性疾病的遗传风险。

ABSTRACT

Globally, we are witnessing the rise of complex, non-communicable diseases (NCDs) related to changes in our daily environments. Obesity, asthma, cardiovascular disease, and type 2 diabetes are part of a long list of "lifestyle" diseases that were rare throughout human history but are now common. A key idea from anthropology and evolutionary biology--the evolutionary mismatch hypothesis--seeks to explain this phenomenon. It posits that humans evolved in environments that radically differ from the ones experienced by most people today, and thus traits that were advantageous in past environments may now be "mismatched" and disease-causing. This hypothesis is, at its core, a genetic one: it predicts that loci with a history of selection will exhibit "genotype by environment" (GxE) interactions and have differential health effects in ancestral versus modern environments. Here, we discuss how this concept could be leveraged to uncover the genetic architecture of NCDs in a principled way. Specifically, we advocate for partnering with small-scale, subsistence-level groups that are currently transitioning from environments that are arguably more "matched" with their recent evolutionary history to those that are more "mismatched". These populations provide diverse genetic backgrounds as well as the needed levels and types of environmental variation necessary for mapping GxE interactions in an explicit mismatch framework. Such work would make important contributions to our understanding of environmental and genetic risk factors for NCDs across diverse ancestries and sociocultural contexts.

研究动机与目标

• 为应对肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等非传染性疾病（NCDs）日益增长的全球负担。
• 探究进化错配——即祖先遗传适应在现代环境中变得有害——如何导致NCD易感性。
• 通过G×E互作识别在祖先环境与现代环境中效应不同的遗传位点。
• 推动与正处于环境转型中的小规模、生计型人群建立研究合作，以实现稳健的G×E映射。
• 通过整合进化生物学与基因组学，增进对不同遗传和文化背景下NCD风险的理解。

提出的方法

• 聚焦于从传统、类似祖先环境向现代工业化环境转变的人群。
• 利用人类群体中的自然实验，其中遗传背景保持多样，且环境变化可测量且近期。
• 应用基因组分析以检测在祖先环境与现代环境中表现出不同健康效应的位点（G×E互作）。
• 优先选择具有明确环境转变的群体——例如饮食变化、体力活动减少、城市化——而非依赖历史推断。
• 整合纵向的表型、环境与基因组数据，在进化错配框架内建模G×E互作。
• 利用进化理论优先筛选近期受到正向选择的候选位点用于G×E分析，以增强生物学上的合理性。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些遗传变异在祖先环境与现代环境中对非传染性疾病风险表现出不同的效应？
• RQ2 生计群体中可测量的环境转变如何揭示与NCD相关的G×E互作？
• RQ3 近期受到正向选择的位点在错配的现代环境中在多大程度上贡献疾病风险？
• RQ4 经历生活方式转变的人群能否作为识别NCD中G×E互作的自然模型？
• RQ5 如何将进化错配理论在基因组研究中具体化，以改善跨不同祖先背景的遗传风险因素发现？

主要发现

• 进化错配假说为通过G×E互作理解现代NCD的遗传基础提供了坚实的理论基础。
• 从生计向工业化生活方式转变的人群由于同时存在遗传和环境变异，为绘制G×E互作提供了独特机遇。
• 近期受到正向选择的位点预计表现出更强的G×E效应，因此是NCD遗传研究的高优先级目标。
• 环境变化如饮食能力改变和体力活动减少是错配的关键驱动因素，应在G×E研究中系统测量。
• 研究多样化的非西方人群可提升遗传风险模型的普适性，超越以欧洲血统人群为主的队列。
• 该框架为在社会文化与遗传多样性背景下，系统性地识别NCD遗传风险因素提供了进化导向的科学方法。